曹翰群跟我解释他在做什么的时候，打了个武侠式的比方：隔山打牛。你在门外一掌拍下去，力道穿过整块石头，让门里的人应声倒地——门本身纹丝不动。
GPCR（G蛋白偶联受体）干的就是这种事。药物分子在受体外侧的一个口袋里轻轻一按，信号顺着蛋白内部的一条通路，传到几十埃开外的另一端，把那里的一扇"门"推开，或者死死摁上。开，叫激动剂；关，叫拮抗剂。同一个蛋白，同一个结合位点，力道的方向不一样，结果是两种完全不同的药。
这件事困扰药物设计师很多年，却很少有AI研究者认真碰过——不是它不重要，是大部分搞计算的人，压根不知道这是个问题。
曹翰群知道。他是香港中文大学计算机系的在读博士生，师从王平安老师（Pheng Ann Heng），过去一年多，他和导师王平安以及宾夕法尼亚大学Pranam Chatterjee实验室合作连续产出了三篇一作或共一作论文，外加一篇更早的方法论文打底，主线只有一条：让AI学会应付一个会变形、会切换状态的蛋白，而不只是给它拍一张定妆照。
从拍照到拍视频
AlphaFold解决的问题，说到底是"给一段序列，猜它长什么样"。这在过去几年里已经被做得足够好——从早期的单体序列语言模型，到能同时处理序列和结构的联合建模，再到蛋白复合物、蛋白-蛋白结合面的预测，这条路径基本被大厂和顶尖实验室摸得差不多了。
"很多东西已经做得很好了，在有限资源里也没法再挖得更深。"曹翰群说。他把自己接下来几年要做的事，定义成一件计算资源和私有数据都不算特别贪心、但此前几乎没人认真做过的事：给蛋白拍视频。
一个蛋白从来不是一动不动地待在那里。它在溶液里晃来晃去，某个口袋时开时合，同一条序列可能对应好几种构象。AlphaFold给出的往往是其中最主流的那一种——但药物起作用的地方，恰恰可能是那些不那么主流的状态。
给生成模型装一个方向盘
第一篇真正把这件事落地的论文叫TD3B，发表于ICML 2026 Spotlight，曹翰群和宾大的Aastha Pal共同一作。
问题的起点很朴素：已经有训练好的、能生成大量候选蛋白/多肽的生成模型，缺的从来不是"生成能力"，而是"方向感"——怎么让模型明确知道，你要的是激动剂那一挂，还是拮抗剂那一挂，而市面上这类带标注的数据少得可怜。
TD3B的做法是找一个裁判，而不是重新培养一个运动员。团队先用现有数据训练一个小的打分函数（论文里叫Direction Oracle），专门判断一个候选分子更像激动剂还是拮抗剂。再让一个已经训练好的生成模型不断产出候选，裁判打分，模型根据分数微调自己往高分的方向偏——这套流程借用了树搜索的思路，本质上是一种不需要重新收集大量结构数据、成本很低的强化学习微调。
有意思的是打分方式：他们没有把"方向对不对"和"结合强不强"两个分数简单相加，而是让两者相乘，像一个门禁。方向错了，哪怕结合力强得惊人，分数也会被拉到接近零；只有方向和强度同时达标，才能拿到高分。"你如果绑了很高的亲和力但方向错了，那这个reward会特别低，接近于零。"曹翰群这样描述这个设计。
一个改过名字的项目
紧接着的下一篇，团队最开始给它取名"L designer"，后来发现撞了一家做化学品的公司的名字，改成了现在的名字：AlloGen——ALL（allosteric，变构）加GEN（生成）。
如果说TD3B解决的是"要激动还是要拮抗"，AlloGen瞄准的是一个更基础的问题：同一个蛋白经常有两种形状——没结合任何东西时的"松弛态"，和结合了配体之后的"锁定态"。理想的药物往往只想认准其中一种形状，完全不认另一种，就像配一把只在门锁死的时候才插得进去的钥匙。
过去的方法大多在优化"结合得多紧"，很少有人认真优化"只认一种形状、坚决不认另一种"这件事。AlloGen训练了一个可微分的打分模块，专门评估一个候选分子对两种构象的偏好差异，这个模块可以直接插到几乎任何现成的生成模型上做重排序或者梯度引导，不需要从头训练。团队在钙调蛋白上做了实际验证，设计出的多肽确实只结合其中一种构象，另一种状态下检测不到结合信号。
团队后来把候选送去做了湿实验验证，第一批十个候选里，五个显示出预期的选择性，最好的一个结合强度是46纳米——算不上顶尖，但对一个此前完全没人系统做过的任务来说，这个命中率已经足够说明方向是对的。
曹翰群提到一个细节，说的是审稿过程：真正让审稿人觉得有价值的，与其说是算法本身，不如说是这个"故事"——这类问题此前没有人系统提出并尝试解决过。相比之下，他提到Baker实验室早些时候在《自然》上发表的一个变构开关设计工作，走的是另一条路：从结构出发，把ProteinMPNN、扩散模型、AlphaFold这套已经很成熟的工具链工程化、可复现地组合起来。
"贝克组特别厉害的一个地方，就是怎么把工具工程化、可复现化地搞出来。"
两条路径谈不上谁更高明，一个是把已有工具用到极致，一个是先把问题本身讲清楚——他更靠近后者。
反过来解决上游的问题
最新的一篇论文是六月底刚挂上arXiv的SF-Cluster，曹翰群和高子俊（Zijun Gao）共同一作。这一篇把整条思路倒了过来：与其先认定一个目标构象、再去设计能认出它的分子，不如先解决更上游的问题——怎么让结构预测模型自己承认，一个蛋白可能不止一种长相。
AlphaFold做预测的时候，会参考一个蛋白在演化树上的"远房亲戚"们——也就是同源序列组成的多序列比对。换一批不同的"亲戚"进去，模型给出的构象猜测也会跟着变。此前的方法习惯按序列长得像不像来给这些"亲戚"分组，但序列相似不代表构象相似，分出来的组里经常还是混杂着不同状态。
SF-Cluster换了一个维度：不看序列表面的相似度，看每个氨基酸残基在结构上"别不别扭"——这个量在文章里叫局部能量受挫，衡量一个残基当前的相互作用相对于其他可能构型有多不满足。这个信号跟序列相似度基本是两码事，却和蛋白容易在哪里弯折、切换状态高度相关。用这套"别扭程度"的分布重新给远房亲戚分组，在跨越折叠切换、变构、寡聚化偶联等类型的48个测试系统上，目标构象的召回率普遍超过按序列分组的老方法，变构类系统的提升尤其明显。
曹翰群和合作者在这篇里留了一个诚实的自我拆解：仔细做完对照实验之后发现，新方法的大部分提升，其实来自它更擅长选出信息量更足、更有深度的序列子集，而不完全是"别扭程度"这个信号本身有多神奇。但这个信号仍然单独证明了自己的价值——它标出的高受挫残基，和已知的功能关键位点、核磁共振实验捕捉到的构象切换区域高度吻合，指向了一套和经典演化分析互补、而不是重复的信息。
"有些问题，只不过是计算机的人不知道它可以是个问题"
问起为什么会想到做构象选择性这件事，曹翰群似乎是在回答一个更大的问题：AI for biology这个领域，真正稀缺的到底是什么。
"如果你要做生物或者制药，你肯定知道selectivity这个事情。但如果你是一个纯计算机背景的学生，一直沿着AI做蛋白模型，你是不太能知道所谓的生物问题的。"
在他看来，这个领域真正卡壳的地方，很少是因为缺一个足够炫的新算法。"很多领域的核心都不是一个特别创新的算法，不是那种让大家惊掉下巴的东西。大家更喜欢的是simple yet effective的东西。"他举的例子是RFdiffusion——从纯粹的扩散模型技术角度看，它算不上十足的前沿，但它足够可靠、足够能复现，生物学家真正用得上它，这件事本身比算法新不新颖重要得多。
这也是他理解"AI的人"和"生物的人"之间那道沟的方式：AI背景的人常常不知道该做哪个问题，生物背景的人又往往没有足够的数据和工具把问题形式化。他把自己现在做的事，理解成尝试同时懂一点两边的语言——找到一个真实存在、被制药过程反复验证过的问题，再把它做成一个可靠、可复现的工具，交回给真正在做实验的人。
一篇论文改一个下午
聊起合作导师Pranam Chatterjee，曹翰群的描述里少了几分学术访谈的客套，多了几分具体。
"他是一个在AI和生物两边都有自己理解的人，这点很重要。"曹翰群说，AI和生物背景的人经常互相听不懂对方在说什么，而Pranam恰好能在两边自如切换。除此之外，他记得的还有一些更琐碎的细节：Pranam很年轻，容易相处，给学生写推荐信很用心，不是那种希望学生一直留在组里才肯写好推荐信的导师；开组会和做报告时候能量很高，会反复表达感谢。
他还提到一件小事：Pranam改论文，不会把稿子丢给AI润色一遍就直接接受——那样的痕迹很容易看出来，整段整段被替换掉，绿色的修改标记密密麻麻。他习惯一行一行往下读，一篇论文能改一两个小时，把句子和句子之间的衔接改得更顺，把那种"AI生成实验报告"式的、数字堆砌的语感去掉。组里另一位同学做的海报也是出了名的讲究，"像艺术品一样"。
同时，他提到王老师也是一个在学术上非常严谨且细致的人，很喜欢和学生交流的同时，也会给学生一个很有未来的大方向，并且在各个层面上给予十分一百分的支持。"在我看来，王老师不是希望有我们他变得更好，而是希望有他之后我们能变得更好。我很感谢能够同时遇到这么多好导师和合作者。"
下一站
曹翰群不太愿意把自己现在做的这几篇论文说得多么关键。"AlphaFold4出来之后，肯定是要往dynamics去的，我们这个工作可能是中间的一个小垫脚石之类的东西，甚至可能垫脚石都算不上。"他说得很平常，像是在陈述一件早晚都会发生的事。
从给蛋白拍照片，到给蛋白拍视频——静态结构预测已经把整条河的这一岸铺得很结实了，剩下的河面还很宽。曹翰群现在做的，是在这条还没被铺满的路上，先钉下几颗看得见的钉子。