小分子、肽和抗体，能共用一种设计语言吗？
三类分子，常常对应三套设计工具。但 AnewOmni 尝试把小分子、肽和抗体放进同一生成框架。像用同一箱积木拼不同物件，它将原子组织为氨基酸、分子片段等化学构建块，兼顾全原子细节与结构先验。
专项论文报告，训练包含超过 500 万对结合位点与结合物。模型以靶点结合位点为条件，先用全原子变分自编码器压缩构建块，再在几何潜空间里扩散生成，最后解码回原子结构。但共享表示只提供跨模态学习的可能，实际设计仍须逐类检验。
研究者还能先规定积木怎样连接、哪些位置不能移动：图的节点标注构建块，边描述连接关系。但这种“可编程”约束，并不保证产物具备指定药效。图提示可控制化学组成、拓扑和近似几何，用于环肽、非天然氨基酸、片段延伸和连接体等设计。
这也解释了方法的边界：生成结构与后续筛选共同构成设计流程。但原论文明确承认，模型还不能显式控制结合亲和力。部分候选仍需经过结构预测或物理模拟过滤，单靠生成似然筛选的适用性，也需要更多靶点验证。
KRAS G12D 的纳米抗体测试给出一个直观例子：采用结构自洽性筛选后，合成的 4 个设计中有 3 个结合，命中率为 75%。但分母只有 4，不能外推成通用成功率。另一种仅按生成似然筛选的策略，3 个候选中有 1 个结合，测得 Kd 为 587 nM。
PCSK9 案例把验证推进到晶体结构：compound-3 的 SPR 解离常数为 2.72 μM，设计姿态与实测姿态 RMSD 为 0.92 Å。但一个结合姿态准确的案例，无法替代系统性药效与安全性研究。论文的细胞实验主要针对 compound-6，不能把这项功能证据直接移给 compound-3。
一张结构照片，装不下结合的全部可能
同一个复合物，可以停留在多个构象。但静态预测往往只给出一个答案。AnewSampling 关注的是各种构象及其分布。专项论文的训练数据库包含超过 1500 万个构象；这个数量描述采样帧规模，不能读成同等数量的独立分子系统。
模型沿用类似 AlphaFold 3 的骨架，以 LoRA 调整表征模块，并对扩散模块全参数微调；商空间扩散将整体平移、旋转与内部形状区分开。聚类得到的模板为采样提供引导。但复合物预测仍依赖模板，原论文指出，去掉模板会降低表现。
采样好不好，要比较分布。论文分别检查配体扭转角、原子接触与蛋白柔性：阈值为 JS 距离 ≤0.30、WS 距离 ≤0.30 Å，以及 RMSF 的 Spearman 相关性 ≥0.85。但这三种检验不能合成一个未经定义的“准确率”。
在 MD 中频率至少为 0.8 的保守接触上，以严格 WS 阈值计，AnewSampling 成功率为 66.3%，AF3 为 48.8%。但这里比较的是与参考 MD 的统计一致性。参考模拟的力场、有限时长与采样不足，也构成结果边界。
CDK2 案例进一步考察多种结合姿态。1H1R 的常规 MD 受限于一个构象盆地，而 AnewSampling 能覆盖 REMD 中观察到的多峰扭转角分布。但论文也承认，它尚未完整复现 REMD 的广泛构象探索。
AnewDDE 另用 500 个构象检查 KAT2A–A1C5C–CRBN 分子胶体系：CRBN-F150 接触频率为 99.6%，KAT2A-Y200 为 35.8%。但平衡构象集合不能直接当作按真实时间推进的轨迹。哪些状态常见、怎样发生转变、转变有多快，是不同问题；后两者需要额外证据。
排序更好，为什么误差未必更小？
有了候选和构象，还要决定哪次化学改造值得做。但结构合理，不保证结合更强。AnewAffinity 面向相对结合自由能：它比较配体之间的变换，并输出与自由能微扰 FEP 兼容的分相、分窗口证据，辅助候选排序。
AnewDDE 用 8 个 JACS 靶点系统、199 个配体做回顾性评测，涵盖 BACE、CDK2、JNK1 等。AnewAffinity 的 ΔG 加权 Pearson R² 为 0.553，Spearman ρ 为 0.724；但它们衡量不同侧面。前者反映相关性，后者反映排序；统计量先在系统内计算，再按配体数加权。
同批配体上的 Boltz-2，对应 R² 为 0.486、ρ 为 0.620。但 AnewAffinity 的配对 ΔΔG RMSE 为 1.057 kcal/mol，略高于 Boltz-2 的 1.016。因此，这里的优势集中在趋势与排序，不能概括成所有精度指标都更好。
分靶点观察，两种方法也没有谁处处占优。但一个加权平均分数，无法替某次具体变换担保。模型学到的方向性功分布还需对照显式 FEP 检查。先看目标化学系列，再看局部证据，才有机会定位异常；总体相关性也不等于单个预测的可信度。
时间口径同样要拆开：约 1.5 秒，指一次配体对变换的 GPU 端到端延迟，包含加载、推理和后处理等。但运行时间图使用的是另一项四系统统计：摊销到每个配体约 3.4 秒。每条边与每个配体，不能混作同一单位。
运行时间图中的相关性 0.76 使用 Pearson r，也不能和前面的 R² 混用。但更关键的是，图上不同方法来自不同数据集、硬件与计时边界。原文将它定位为定性示意，不能据此计算严格的同条件加速倍数。
BACE 的 CAT-24→CAT-17e 案例中，蛋白相与水相各有 23 个窗口，两相自由能之差给出 ΔΔG。预测为 +1.12 kcal/mol，实验为 +1.33；两相窗口 ΔG 的平均绝对误差分别为 0.133、0.180 kcal/mol。但终点接近，也可能掩盖两相误差抵消；逐窗口核对因此有意义。
三个模块分别回答生成、分布和定量比较问题。但目前这些证据来自不同预印本、作者评测与案例，不能视为已经完成一次统一的前瞻闭环验证。当新靶点进入流程，生成的候选能否经过独立实验，留下真正可推进的命中物？