抗体找对了蛋白，为什么还会站错面？
76.2%，这是研究团队在 FoldBench 抗体–抗原子集报告的 top-1 成功率。但 AnewFold 的问题意识，比整体“折得像不像”更具体：两种分子接触的位置和方向，能否同时对上？它是 AnewDDE 中负责结构建模的模块，本文只讨论这部分。
把抗体想成一只柔软的手，指尖对应识别抗原的 CDR 环。但握住正确的蛋白，仍可能碰错表位。在五个种子采样设置下，AnewFold 在 AF3-AB、PXMeter-AB、FoldBench-AB 上分别达到 62.3%、60.8%、76.2%，成功门槛为 DockQ > 0.23。
相对 Protenix-v2，三项结果分别高出 8.8、11.1、11.2 个百分点。但与较强对手的差距需要另看：FoldBench-AB 上 IsoDDE 为 75.6%，只相差 0.6 个百分点。高于 0.49 和 0.8 的更严格 DockQ 档位，以及增加采样的趋势，也在原图中报告。
具体错在哪里？在 BAK–抗体案例中，AnewFold 的 DockQ 为 0.614，Protenix-v2 为 0.031；后者把抗体放到了蛋白另一侧。但案例只能解释错误形态，不能替代总体评测。更值得追问的，是遇到训练集中缺少近邻的表位，模型是否仍能找对方向。
配体放得准，还要找到对的口袋
蛋白–小分子共折叠像把钥匙和锁一起摆正。但只让钥匙靠近锁，远远不够。FoldBench 的联合标准同时要求口袋对齐后的配体 RMSD < 2.0 Å，以及局部相互作用分数 LDDT-PLI > 0.8：前者检验位置偏差，后者检验接触几何。
该测试使用 2023 年 1 月 13 日之后提交、并经过相似性过滤的复合物。AnewFold 的 top-1 联合成功率为 77.4%，但 IsoDDE 已达到 76.0%。相对 Protenix-v2 的 64.0%，差距是 13.4 个百分点；相对 IsoDDE，则只有 1.4 个百分点。
更难的一关，是钥匙与锁都不太像见过的样本。但不能仅凭时间切分就断言模型学会了物理规律。团队借助 RNP 基准，按“口袋–配体联合形状”与训练近邻的相似度分层；原图显示，AnewFold 在低相似度区间仍领先所列基线。
案例把这种差别具体化：Cbl-b 的最近邻相似度只有 5.4%；KRAS G12D 需要局部重排，才能形成 Switch-II 隐蔽口袋。但这些测试给定了查询配体。预测其结合位点，与完全不知道配体时寻找可结合位置，回答的是两道不同问题。
口袋还没张开，模型能先找到它吗？
隐蔽口袋像一道暂时合拢的门，要在蛋白变形后才露出入口。但盲口袋识别不提供配体信息，难度因此不同。研究以残基级精确率–召回率曲线下面积 AUPRC 计分，适合口袋残基少、非口袋残基多的情形；它也不等于成功率。
AnewFold 的总体 AUPRC 为 0.751，普通口袋为 0.755，隐蔽口袋降至 0.663。但图中 IsoDDE 的 0.750、0.760、0.630 来自另一套测试集，不能据此排胜负。目标分布、标注和隐蔽口袋定义的差异，足以改变这些数值的含义。
附录把口袋定义为距任一配体重原子 5 Å 内的残基，筛选 2024 年 1 月 1 日之后发布的结构，并做口袋聚类去重。但残基层面的识别，还不能证明构象变化也正确。论文另外展示以游离态结构为条件，恢复接近结合态构象的案例。
在 DppE 案例中，蛋白像捕蝇草一样合拢，预测口袋 RMSD 为 0.42 Å，配体 RMSD 为 0.85 Å；DCAF1、USP7 也有局部口袋重排示例。但这些 apo-to-holo 展示，不能与无配体盲识别混为同一实验。识别位置和恢复结合态，仍需分别验证。
分子胶这一关，要让三个角色同时就位
分子胶像一枚接头，让两种蛋白形成或稳定特定接触。但接头摆对，蛋白之间仍可能接错。团队在 131 个共同可评测的三元复合物上，要求 DockQ > 0.23、配体 RMSD < 2.0 Å、LDDT-PLI > 0.8 同时成立，才计一次联合成功。
按模型最高排名的预测计，AnewFold 达到 71.8%，Protenix-v1 为 45.0%，Protenix-v2 为 29.8%，Boltz-1 为 22.1%。但这里的优势有明确范围：它来自四个模型均有完整预测的共同案例。与 Protenix-v1 的差距应写成 26.8 个百分点。
KAT2A–A1C5C–CRBN 案例进一步检查关键接触。但三元结构接近参考，还不足以说明功能机制被复现。团队结合 AnewSampling 生成 500 个构象：CRBN-F150 接触保留率达 99.6%，而 KAT2A-Y200 仅为 35.8%，热点稳定程度并不均一。
论文把这些接触与既有实验研究对应：破坏特定螺旋或环界面的组合突变，会使细胞中的 KAT2A 招募消失。但接触频率与突变证据相符，仍不等于新设计的分子胶已经有效。这里呈现的是结构模型与已有机制证据的一致性。
71.8%之外，还有哪些数字不能混着看？
每个分子胶复合物采样 25 个姿态后，AnewFold 的 oracle 联合成功率升至 83.2%。但 oracle 事后借助参考答案，检查候选中是否至少有一个同时过关。它描述候选覆盖能力，无法替代实际使用中需要自己选答案的 top-1 表现。
从 71.8% 到 83.2%，差距为 11.4 个百分点，提示采样与排序仍有改进空间。但这些阈值上的领先，不能自动换算成实验命中率或研发提速。这项结构评测没有给出从预测正确，到候选成药之间的直接换算。
附录说明，结构训练使用 2021 年 9 月 30 日之前发布的 PDB 条目，数据准备遵循 Protenix-v2 流程。但这项时间截点无法替代完整的方法披露。表 S1 的多数基线来自公开报告，部分抗体预测覆盖范围也不同，不能把整张表当成完全统一条件的重跑。
因此，本文更关注复杂界面和构象难例上的改善信号。但这份未经同行评审的预印本，目前仍只解决药物发现链条中的一部分问题。当独立团队面对新的靶点、失败样本和前瞻实验时，正确的结构假说还能保留多少优势？