10 月 5 日，Anthropic 与 Adaptyv 联合发起的全球蛋白设计挑战赛放出第二题：靶点 TNF-α，设计一个"条件结合"蛋白。题目给的窗口只有一周，但就在今天（10 月 6 日），第一题 EGFR 的提交才刚刚截止——两个窗口几乎无缝重叠。
这场比赛的盘子很大：100 万美元 Claude 额度、100 万美元湿实验验证、25 万美元 Modal 算力，5000 多个设计将被真实合成并测试，DNA 由 Twist Bioscience 提供。但第二题真正值得看的，是题目本身。
一道题，三个条件
TNF-α（肿瘤坏死因子 α）是抗体药历史上最值钱的靶点之一。靶向它的修美乐（阿达木单抗）2022 年卖出 212.4 亿美元，累计销售额超过 2000 亿美元。但即便是这款"药王"，也没能拿下这道题里的两个条件。
这类药物通过堵住三聚体上的受体结合位点，治疗类风湿关节炎与克罗恩病。赛题给的靶点是可溶性三聚体，157 个氨基酸，官方建议打两个原聚体交界处的表位——修美乐结合的正是这个位置。但光结合不算赢，题目叠了三个条件：人源结合、小鼠交叉、pH 选择性。
排名规则把态度写得很明白。官方 FAQ 甚至写明：一个亲和力弱但明确 pH 敏感的 binder，可能比高亲和力却不敏感的更有影响力。
抓住容易，放手难
三个条件里，第三个最刁钻。pH 7.4 是血液的环境，pH 6.0 接近早期内体。设计要求同一个分子在血液里牢牢抓住 TNF-α，进入酸性的内体后又要立刻松手，但这两个条件之间只差 1.4 个 pH 单位。
"松手"是一套真实的药物工程技术。抗体抓住靶点后会被细胞内吞，如果在酸性内体里不放手，抗体就和靶点一起被降解；但会放手的抗体能被回收进血液等待下一轮结合——同样的剂量，更长的药效。行业里把这类分子叫"回收抗体"（recycling antibody）。
这条路线人类走了很多年。中外制药（Chugai）用它做出了萨特利珠单抗（satralizumab）等上市药，现在，赛题给 AI 的时间只有一周。
修美乐做不到的事
第二个条件同样来自真实痛点。EMA 审评文件显示，修美乐对人 TNF-α 的中和 IC50 约为 0.1 nM，但对小鼠 TNF-α 弱了 3 个数量级以上（>200 nM），对大鼠则完全不结合。它在临床前没法用普通小鼠评估药效，药企只能用替代分子（surrogate）在小鼠体内模拟人体药理——能救急，但终究只是近似。
有意思的是，人鼠 TNF-α 可溶域的序列同一性达 79%（156 个比对残基中 124 个相同）。赛题把它列为第二优先级，等于把产业痛点直接变成了考题。
选手是 AI，评委也是
这场比赛从设计上就假定选手是 AI。官方 FAQ 第一页写道："我们建议把这份 FAQ 提供给你的 Claude。"但同一页还警告：在提交材料中嵌入 prompt injection（提示词注入），可被取消参赛资格。
评委也部分是 AI。每题约 1500 个设计能进湿实验，Track 1 的入选队伍占去一半；Track 2 和 3 的设计则全部交给一个 Claude 工作流筛选，每题各约 375 个。选拔提示词由 Anthropic 与 Adaptyv 事先写好，但赛后才会公开。
规则里还有一条硬约束：所有设计必须 de novo 且 zero-shot。不许从任何已知 binder 出发改造，必须从零生成。你可以用已知 binder 校准筛选指标，但拿修美乐的序列改一改交上去，行不通。
Anthropic 自己的数据解释了比赛为什么这样设计。其技术博客显示，Claude 驱动的设计 campaign 花几十到几百美元算力，就能达到此前 1 万美元 GPU 预算 campaign 的 in silico 结合水平。
一周之后，看什么
这场比赛是 Anthropic 生物布局的一环。9 月 17 日，Anthropic 宣布 Claude 在 4 周内优化了 30 多个开源生物分子模型，平均提速约 4 倍：BindCraft 4.9 倍，ESM-IF1 达 10.1 倍。优化代码全部开源，但 Anthropic 显然更希望社区拿着这些工具来参赛。
8 月，Adaptyv 的自动化实验室实测了 Claude 设计的 1320 个蛋白：95% 成功表达，354 个结合目标，命中率 26.8%，16 个靶点中 14 个出了 binder。成绩亮眼，但那 16 个都是旧赛靶点，这次的五道题全是新题。
参赛门槛不高。Track 3 对所有人开放，自带工具即可；提交只需一个 CSV：序列 10 至 250 个氨基酸，每人最多 20 条（Track 1 为 40 条），本周日 23:59 AoE 截止。没有现金奖，但所有实验数据包括失败结果，都将以 ODC-BY 许可在 ProteinBase 公开。
悬念要留到 11 月。第一批湿实验数据预计 11 月初公布，但pH 敏感与亲和力往往互斥，湿实验也可能延期重跑——官方在 FAQ 里提前打了预防针。五道题的后面几道，还有 peptide-MHC 复合物和 GPCR 在排队。
真正的问题是：人类抗体工程花了几十年才部分解决的条件结合，AI 用一周能做到什么程度？排行榜会给出名次，但真正的答案藏在那 1500 个即将被真实合成的分子里。