独家专访上科大团队：AlphaFold 解的是蛋白的"快照"，他们想直接拍"电影"。
AlphaFold 3 之后，蛋白质结构预测已经走到一个新的瓶颈：不是模型不够强，而是它能学习的"结构世界"仍然太静态。
要解释这句话，得先讲一件事——过去几十年，人类用 X 射线晶体学、核磁共振、冷冻电镜等方法解出了几十万个蛋白质的三维结构，全都存在一个叫 PDB 的数据库里。AlphaFold 就是吃这些数据长大的。
但 PDB 里的结构，全部是静止的、一个或少数几个代表性构象。
像证件照。
问题是，蛋白质从来就不是证件照里那个样子。它在你身体里一直在动——折叠、舒展、旋转、和别的分子结合又分开。药物之所以能起作用，往往就是抓住了它某一个动作的瞬间。
证件照学得再好，也没法告诉你这个人怎么走路。
最近，上海科技大学和寰渺科技团队的相关研究挂上了 bioRxiv。BioTender 和这篇论文的核心作者张家恺做了一次独家深度对话。谈到这项工作的出发点时，他给出了一个很有启发性的判断：
冷冻电镜（cryo-EM），一台几千万的仪器，是现在解蛋白结构的主流武器。它的工作方式是：把蛋白质瞬间冻住，然后用电子束去拍。
一次实验，拍几十万到几百万张照片。每张照片，都是一个蛋白分子在某个瞬间的姿态。
理论上，这几百万张照片里藏着这个蛋白所有可能的样子——它怎么动、动到哪、停在哪个状态最久。
传统单颗粒冷冻电镜分析的核心，是在极低信噪比的图像中恢复高分辨率结构。为了做到这一点，算法通常需要把相似粒子对齐、分类，再进行平均。
你能感觉到问题在哪了吗?
蛋白质的运动是连续的——像水流一样从一个形状变到另一个形状，中间有无数个过渡状态。这些过渡状态里，恰恰藏着最有价值的信息：药物结合的瞬间、酶催化的瞬间、信号传递的瞬间。
它们都在原始数据里。但被"平均"和"分类"这两步，抹掉了。
这也是这项工作的核心野心：不是把冷冻电镜结果停留在几个静态构象上，而是把它推进到对蛋白质动态过程和能量景观的理解。
实际上，这个问题并不是第一次被提出。
2021 年，普林斯顿的 Ellen Zhong 团队提出了 CryoDRGN，思路简洁明了：
不要平均，也不要硬分类。让 AI 去学一个连续的空间，把每张照片放进这个空间里的一个点。理论上，这个空间就编码了蛋白所有的可能形态。
这一步打开了一个新的方向：冷冻电镜数据不只可以用来"解结构"，也可以用来描述结构之间的变化。
但随之而来的问题是——这个隐空间究竟意味着什么？
CryoDRGN 证明了 AI 可以从冷冻电镜数据中学到连续变化，这非常好。但还有一个更深的问题需要回答：这个学到的空间，和真实物理世界中蛋白质运动之间，到底是什么关系？
它的某一个方向，是否真的对应一个结构域的旋转？两个点之间的距离，是否真的意味着构象差异？一条连续路径，是否真的代表蛋白质可能经历的转变过程？
换句话说，AI 可以画出一张连续构象地图。但结构生物学家真正关心的是：这张地图是不是物理上可解释的？它能不能被独立方法验证？它能不能帮助我们理解蛋白质为什么这样运动，而不只是告诉我们"这里还有一些变化"？
要保证结果不是 AI 方法的幻觉，真正进入结构生物学家和药物研发者的决策流程，还有不少的路要走。
他们不光利用图像底座模型学习到了更高质量的隐空间，还想办法证明了这个空间是真的。
怎么证明？
用一种完全独立的方法——分子动力学模拟（MD）——去算同一个蛋白在物理世界里到底怎么动。MD 是基于物理定律一步一步推演的，不依赖 AI，结果可信。
然后他们把两边的结果叠在一起看。如果 AI 学到的空间是真的，那它应该和 MD 算出来的运动对得上。
最关键的不是模型生成了一张漂亮的低维图，而是这张图里的方向能够被具体解释：某一个方向对应蛋白结构中一个角度的变化，另一个方向则对应另一类构象运动。
换句话说，AI 学到的隐空间并不是任意排列的点云，而是与真实的结构运动存在清晰对应关系。
也就是说，这张构象地图不只是神经网络画出来的漂亮图案，而是和蛋白质真实的运动方式对上了。
真正让这项工作变得有说服力的，是后面的两个案例。
第一个案例，来自一个公开的 dynein-LIS1 冷冻电镜数据集（EMPIAR-12715）。dynein 是细胞内重要的分子马达，而 LIS1 是调控 dynein 激活的关键因子。2025 年发表的一项研究，正是利用冷冻电镜捕捉 dynein 在 LIS1 和 ATP 条件下的早期激活中间态，并解析出多个关键构象。
这正是一套非常适合检验新方法的数据：它不是一个静止、干净、单一构象的样本，而是一团正在变化的分子过程。
上科大团队用同一批原始数据重新分析后，发现了一个此前没有作为主要结果呈现的结合状态。
更重要的是，这个结果并不是重新做实验得来的，也不是事后挑选出的个例，而是在完整流程中自然浮现出来的。换句话说，原始数据里本来就有这些信号，只是过去的分析方式未必能把它们稳定地读出来。
第二个案例，来自一个更复杂的蛋白机器：KCTD5/CUL3/Gβγ E3 泛素连接酶复合体。
这个复合体有五重对称性，形状上有点像一个可以摆动的分子风车。原研究已经解析出 A、B、C、D 四个代表性状态，并指出复合体内部存在大幅度构象变化：上半部分的 KCTD5-CTD/Gβγ 与下半部分的 KCTD5-BTB/CUL3 之间，可以发生超过 60° 的相对旋转。
他们把完整的过渡路径直接重建了出来。每一个中间状态都有定量的"罕见程度"——哪里是稳定的休息站，哪里是转瞬即逝的过渡态，一目了然。
附带的一个红利：哪怕你只关心某个稳定状态的高清图，他们的方法也能把分辨率提升 0.1 到 0.2 埃。
在冷冻电镜里，0.2 埃可能就是一个药物口袋"看不清"和"看得清"的差别——这些细节，往往会影响后续机制解释、结合界面分析和药物设计判断的可靠性。
聊到最后，我问了家恺一个很大的问题：你们这套东西，会不会影响现在蛋白模型的底层逻辑？
他的回答很直接：会。
今天的 AlphaFold、RFdiffusion 以及许多生成式蛋白模型，本质上都在学习某种结构空间。它们可以预测一个蛋白质可能长什么样，也可以生成新的结构或结合模式。
但一个越来越重要的问题是：蛋白质真正发挥功能时，往往不是停在某一个结构上，而是在多个构象之间移动。
也就是说，下一代蛋白 AI 要学的，可能不只是"一个蛋白质是什么结构"，而是"这个蛋白质如何运动、如何切换状态、如何在不同能量盆地之间转变"。
这是一个很本质的问题。AlphaFold 这一代模型之所以成功，很大程度上来自过去几十年积累下来的实验结构数据。但如果下一代蛋白 AI 想理解的不只是"一个蛋白长什么样"，而是"它如何运动、如何切换状态、如何与药物或其他分子发生作用"，仅靠静态结构就不够了。
家恺把这个问题概括得更直接：
而冷冻电镜每年产生海量数据，里面本来就藏着运动信息——只是过去几十年我们没办法把它提取出来用。
上科大和寰渺的这篇工作意味着：有了一个可信的方法，能从已有的冷冻电镜数据里把"运动"读出来。
如果这条路能规模化——下一代蛋白 AI 模型的训练数据，可能就来自这里。
到那时，"结构预测"这个任务本身也会被重新定义。我们要预测的，可能不再只是一个最可能的三维结构，而是一个蛋白质如何运动、如何切换状态、如何进入不同能量盆地的完整结构景观。
采访结束前，家恺特意强调，这项工作还急需在更多体系和更多数据集上继续验证。
但他也相信，这可能是一个新的方向：冷冻电镜不再只是给蛋白质拍快照，它也许有机会帮助我们读出蛋白质的"电影"。
而这些从实验数据中读出的结构电影，可能会成为下一代蛋白 AI 模型最需要的训练素材。