国产开源版"AlphaFold4"来了！！！

2月10日,Isomorphic Labs放出技术报告,宣布药物发现引擎IsoDDE登场。哥伦比亚大学计算生物学家Mohammed AlQuraishi看完之后撂下一句话,后来被Nature、Scientific American反复引用当标题:这是一次重大突破,堪比还没发布的AlphaFold4。报告图表给得慷慨,模型怎么搭的、数据怎么来的,一个字没提——他自己就在搞AlphaFold全开源复刻,补了一句:我们对细节一无所知。

Nature新闻标题:An AlphaFold 4 — Nature,2026年2月19日

Isomorphic Labs官方公告 — Isomorphic Labs官方博客,2026年2月10日

结构预测这条路,从AlphaFold2开始是靠开放喂大的:开源权重、开源代码,才有了后来Boltz、Chai、Protenix这条家谱。IsoDDE把门关上,等于告诉所有还在开源赛道里卷的团队——天花板已经被越过去了,怎么过去的,不告诉你。

IsoDDE自报的性能曲线 — IsoDDE技术报告里的自评图:横轴是每个目标采样的种子数,纵轴是高精度成功率——曲线画得漂亮,方法细节一个字没有

四个多月后,一份叫OpenDDE的技术报告放了出来,Apache 2.0协议,权重代码全开,GitHub、HuggingFace链接一应俱全。

为什么抗体是这场较量的主战场

结构预测领域里,抗体-抗原复合物一直是公认最难啃的骨头。抗体的CDR环天生柔性大,结合界面化学性质复杂多变,同一个抗体换个抗原,界面几何形状可能完全不一样——这跟蛋白质单体折叠那种"一个序列对应一个相对稳定构象"的问题不是一回事。

抗体的可变区结构,红色为CDR1/2/3环 — 抗体重链、轻链可变区示意图,红色标出的CDR1/2/3环是识别抗原的关键区域,柔性极大,是结构预测里最难猜准的部分

现有的开源co-folding模型在这类任务上普遍表现拉胯,也正因为如此,抗体-抗原成了检验一个折叠模型到底有没有真本事的试金石,IsoDDE当初公布的成果里,抗体设计与亲和力预测就是重点炫技的部分。OpenDDE选择在这个最难的赛道上叫板,等于把手里最硬的牌摊在了桌面上。

"锁和钥匙"怎么学出来

结构预测这件事,说白了就是给模型一串氨基酸序列,让它猜出这些原子在三维空间里怎么摆。AlphaFold2解决的是单条蛋白质怎么折叠,AlphaFold3往前迈了一步,能处理蛋白质、核酸、小分子配体挤在一起的复合物结构。IsoDDE和OpenDDE这一代模型,共同的野心是把"结构预测"当成一个更大工程的地基——先把复合物的三维形状猜准,后面才能谈药物设计、亲和力预测、口袋发现这些下游任务。这也是为什么两份技术报告标题里都带着"engine"(引擎)这个词:结构预测不是终点,是发动机。

OpenDDE在这台发动机里塞进去的东西,概括起来是"先想清楚,再下笔画"。模型不会直接把序列硬怼成坐标,而是先在一个抽象层面搭建"关系草图"——哪些残基之间应该靠得近,哪个侧链该朝哪个方向摆,两条链的界面该怎么咬合。这一步做完了,才轮到扩散模型往草图上落笔生成具体的原子坐标。说白了就是让模型先在脑子里想清楚几何关系,再动笔画结构,而不是闷头往坐标上猜。

界面这块儿,团队把"锁和钥匙"的几何直觉直接写进了训练目标——两个表面要面对面而不是背对背,间隙不能太紧也不能太松,不能有原子硬撞在一起。这不是什么新物理,是每个学过生物的人都熟悉的常识,只是过去的模型只在乎坐标数值算得准不准,很少专门去教模型"这个界面在物理上说不说得通"。

OpenDDE整体架构与结构化推理流程 — (a) 整体架构:从序列到结构化token,再到扩散生成坐标；(b) 把每个残基拆成骨架、侧链、碱基、配体等不同角色的token分别推理；(c) 形状互补性约束:左边是有冲突的错误界面,右边是修正后咬合紧密的正确界面

技术上还有个讨巧的设计:结构预测和从头设计,被塞进了同一套框架。告诉模型"这部分结构已经知道了,剩下的你来补",模型干的就是从头设计;什么都不告诉它,就是结构预测。同一个模型,换个问法,干两件事——不用另起炉灶写一套设计专用的架构。

榜单怎么打的

OpenDDE与IsoDDE的能力面板对照 — 两份技术报告的开篇能力总览图,放在一起看,连版式都长得像——都拿结构预测模块打头阵

三个抗体-抗原基准测试跑下来,OpenDDE在PXMeter-AB上拿到51.0%的成功率,FoldBench-AB上70.0%,专门为了防止"背答案"而新造的2026ARK-AB(全部用近期新解析的PDB结构,老模型压根没见过)上也有66.4%——这三个数字全部是参赛模型里最高的,把AlphaFold3、Chai-1、Boltz-1、OpenFold3、Protenix-v1、ESMFold2这一票开源/半开源选手甩在了身后,领先幅度普遍在10个百分点以上。

PXMeter-AB基准上的成功率对比 — PXMeter-AB:OpenDDE 51.0%,领先第二名ESMFold2近8个百分点

三个抗体-抗原基准的完整成绩单 — PXMeter-AB、FoldBench-AB、2026ARK-AB三套基准,左列为排序成绩,右列为oracle上限成绩,OpenDDE(紫色)在全部六张图里都是最高的一根柱子

更有意思的是oracle上限测试:如果不用模型自己的排序,而是从生成的所有候选结构里挑最好的那个,OpenDDE的成功率能冲到65.9%、81.9%、80.1%。排序成绩和理论上限之间还有十几个点的差距,说明模型其实经常生成出高质量结构,只是自己给的置信度排序还没跟上——这是一个"潜力没榨干"的信号,后续靠改进置信度校准还能再挤出一截性能。

多采样下的高质量成功率变化曲线 — 随着每个目标采样种子数增加,OpenDDE(紫色)的高质量DockQ命中率持续爬升,且全程领先Boltz-1、OpenFold3、Protenix-v1

代价也写得明明白白:655M参数,网络关键部分被做胖了3倍,算力开销涨了9倍。训练前后耗了近两个月,合计约41.4万GPU小时——按单卡算相当于54年。放在整个开源co-folding阵营里看,这个训练体量已经不算小。

打脸也写在报告里

技术报告里有一段挺诚实的自我批评:跟IsoDDE的对比,受限于对方完全不透明,团队没法说清楚性能差距到底是架构、数据、还是训练策略造成的;整份工作聚焦在蛋白-蛋白和抗体-抗原界面上,蛋白-小分子对接这块儿他们自己测下来相关性有限,没敢往虚里吹;OpenDDE目前只是"折叠层"打底,分子设计、亲和力预测、湿实验反馈这些下游能力都还没做,离一个完整的药物发现引擎还有明显距离。

OpenDDE技术报告Limitations章节原文 — 报告原文第12页,团队自己承认的三点局限

IsoDDE把细节全部锁死,靠的是"我比你强,不解释"树立权威;OpenDDE选择把权重、代码、训练日志、连同没做完的部分一起亮出来,赌的是另一条路。

这份坦诚,某种程度上比性能数字本身更值得记一笔。哪条路线更聪明,现在下结论还早,但至少这一次,开源阵营总算有人把抗体这道最难的题,做到了能跟闭源掰手腕的水平。