生成式药物设计模型，仍难区分目标与脱靶蛋白

一把钥匙，究竟能打开几把锁？

给蛋白设计分子，可以先想成给锁配钥匙。但药物研发还要追问：这把钥匙会不会顺手打开别的锁？ 研究把这个要求拆成同时争取目标结合、避开非预期蛋白的“选择性”。能结合目标，只回答了其中一半。

基准设了三类题：五组文献案例、安全筛查面板，以及大规模口袋配对。但“85 个脱靶”容易让人误读：原始面板收录 85 个结构，优先子集为 22 个结构；完整评估排除重叠的 5-HT1B 后用 84 个。

大规模任务从 CrossDocked2020 测试集的 100 个蛋白口袋，构建出 9,900 组有方向的配对。但发布的配对规模不等于实际跑完的规模：作者评估了 100 组简单、38 组中等、28 组困难配对，合计 166 组。

跨蛋白比较，也像比较难度不同的考试成绩。团队用 128 个类药配体给每个口袋建立参照，再比较标准化分数。但正文采用的严格门槛是标准化差值超过 1；它既不等于 1 kcal/mol，也不对应某个实测亲和力倍数。

目标分数更漂亮，分辨力却没跟上

PARP1/PARP2 案例给出了直观反差。选择性专用模型 CMD-GEN、SpecLig 的平均目标对接分数为 −10.57、−10.89 kcal/mol，TargetDiff 为 −8.56。但更负的目标分数，只说明这一侧的预测结合更有利。

看严格标准化选择性通过率，CMD-GEN、SpecLig 分别为 4.0%、9.0%，TargetDiff 为 7.0%。但这里统计的是成功对接分子中跨过阈值的比例，不能换算成实验成功率。

九种主基线覆盖扩散、流匹配、自回归，以及两种专门考虑选择性的模型。但专用设计没有在相近口袋上形成稳定领先：作者报告，优势随靶标变化，在病例和大规模任务中都缺少一致性。 模型标签还需跨场景检验。

给生成过程加上“靠近目标、远离脱靶”的推理引导，仍能带来改善。但改善大小依赖具体任务：PARP 案例中，TargetDiff 加 FKC 后，严格通过率从 7.0% 升至 38.0%。 因此，“完全无效”同样超出了论文证据。

平均分过关，仍可能漏掉危险的一项

换到优先安全面板，部分设置的平均标准化选择性通过率超过 50%。但平均指标允许失手：一个分子避开多数脱靶蛋白，仍可能在其中某一个上表现很差。

作者报告，要求同一个分子同时胜过全部脱靶蛋白时，通过率仍接近零。但安全面板与近亲蛋白的难题不同，专用模型在前者更有优势。 主分析的引导只针对最难的单个脱靶，不能把它当成全面板联合优化。

选择性也不能单独冲榜。PARP 案例中，选择性专用模型往往给出更好的目标评分，自回归模型的合成可及性指标更好。但这些优势没有自动汇合到同一批分子上，单项胜出仍可能伴随另一项退步。 研发需要兼顾多重约束。

推理引导改善了部分分子的目标评分，却没有同步改善合成可及性。但这里的“容易合成”同样来自评分，论文没有因此完成实际合成验证。 一个更实用的评测，需要把结合、选择性与可制造性放在同一张账单上。

这把尺子，也会把已知好分子挡在门外

论文的阳性对照值得单独看。对文献中已有实验支持的九个 PARP 选择性配体，标准化后，只要分数偏向目标，就有 66.7% 通过。但门槛提高到差值超过 1，通过率降到 11.1%。

这意味着，严格门槛既在挑战生成模型，也可能漏掉真实的选择性信号。但作者没有回避这种取舍：他们选择更严的门槛推动方法进步，同时承认假阴性风险。 阈值本身也会改变结论的适用范围。

CDK9/CDK2 对照把边界照得更清楚。宽松门槛下，四个已知选择性分子的通过率为 75.0%，四个非选择性分子为 25.0%。但在严格门槛下，两组都变成 0.0%，这把尺子的分辨能力也随之受限。

因此，SELECTBENCH 更适合揭示现有模型在统一规则下的薄弱环节。但它还无法替代生成分子的实验活性谱。 对接之外，论文也补充了 Boltz-2 预测；换用另一种计算工具，并不会自动越过实验验证的边界。

还有一层容易被排行榜遮住的筛选：分子通过基本有效性检查后，仍可能在配体准备阶段失败。但这些缺失没有被补生成：大规模任务中，MolForm 的失败率为 9.2%，PocketFlow 为 0.4%，最终计分样本并不完全对称。

作者也承认，当前任务没有覆盖变构位点，计算评分会偏离实验结果。但后续若只把目标分数继续做低，选择性的证据缺口仍会留下。 下一次模型宣称“更会设计药物”时，能否同时交出目标与脱靶的实测对照？