bioRxiv生物信息学
Liu P, Zhang J, Yan C, Pan M et al.
噪声模板引导的条件扩散模型联合设计抗体序列与结构，在复合物数据稀缺场景下设计成功率超越 DiffAb 等基线。
- 方法：引入带噪声的已知抗体结构作为软模板，通过条件扩散降低对高质量结构数据的依赖
- 结果：SAbDab 测试集上序列恢复率提升 8%，湿实验验证命中率达 43%
- 亮点：噪声模板机制让模型在数据稀缺靶点上也能保持设计多样性
编者按抗体设计的核心挑战之一是数据稀缺，噪声模板机制是应对这一挑战的巧妙设计。对从事治疗性抗体发现的团队有直接参考价值。
局限 · 湿实验验证目前仅覆盖 3 个靶点，泛化性需在更大靶点谱上进一步确认。
扩散模型抗体设计序列-结构协同
bioRxiv生物信息学
Singh H, Malhotra A, Srivastava S P et al.
链感知 pLM 对抗体重链/轻链独立编码后融合，抗体-抗原亲和力预测精度超越单序列模型及 AF3 打分。
- 方法：VH、VL 分别过独立编码器，与抗原编码通过交叉注意力融合，监督信号来自 SPR 实测 KD
- 结果：Spearman ρ = 0.74 on AbBind，比单链基线提升 12%；zero-shot 突变扫描效果尤为突出
- 亮点：链分离建模显式捕捉 VH/VL 界面对亲和力的贡献差异
编者按在实验数据稀缺的亲和力成熟场景中，此模型可直接指导突变位点优先级排序，是抗体工程的实用工具。
局限 · 训练数据以 IgG1/IgG4 为主，对纳米抗体和双特异性抗体的迁移性尚未验证。
蛋白质语言模型抗体亲和力链感知
bioRxiv生物信息学
Capel H L, Vavourakis O, Williams B H, Taylor C R, Deane C M
SAbDab 升级 2.0，收录超 10 万条抗体结构，新增单域抗体支持、ML 友好接口和结构质量分级，是 AI 抗体研究的核心基础设施。
- 方法：整合 PDB、AlphaFold-multimer 预测结构，统一标注 Kabat/IMGT/Chothia 编号方案
- 结果：结构条目较 SAbDab v1 增加 4.2 倍，新增 REST API 支持 Python/R 直接调用
- 亮点：引入基于 pLDDT 和分辨率的结构质量分级，便于下游 ML 训练时做质量过滤
编者按数据基础设施的更新往往比模型论文更重要。SAbDab2 的发布将直接改善下游所有抗体 AI 模型的训练数据质量，值得所有相关团队第一时间迁移。
局限 · AI 预测结构与实验结构混合收录，使用时需注意来源过滤以避免训练数据污染。
抗体数据库单域抗体基础设施
arXivcs.LG × q-bio.BM
Zhang J, Yi S, Ju W
自回归 + 潜扩散双阶段模型同时生成大环肽序列和三维构象，在 CycPeptMPDB 基准上口服生物利用度预测准确率达 SOTA。
- 方法：自回归阶段生成氨基酸序列，潜扩散阶段在低维流形上优化大环骨架构象
- 结果：生成多样性指数比 RFdiffusion 高 22%，设计成功率（湿实验验证）37%
- 亮点：显式建模大环化学键约束，避免了扩散模型在闭环结构上的常见失真
编者按大环肽兼具口服性和靶向性，是当前药物发现热点。PepALD 为其提供了首个序列-构象协同生成框架，对相关方向团队有直接工具价值。
局限 · 目前仅支持蛋白质规范氨基酸组成的大环，非规范氨基酸和 N-甲基化修饰尚未覆盖。
大环肽潜扩散生成模型
bioRxiv生物信息学
Wang S, Zhang C
区域感知多任务 Transformer 从脉冲追踪转录组数据预测 RNA 稳定性，Pearson r=0.81，无需实验标注区域边界。
- 方法：5'UTR/CDS/3'UTR 三区域分别建模，多任务头同时预测降解速率和翻译效率
- 结果：人类细胞系 pulse-chase 数据 Pearson r=0.81，优于 LinearDesign（0.68）和 CodonBert（0.72）
- 亮点：从序列自动学习区域注意力分配，无需额外实验测定区域边界
编者按mRNA 稳定性是 mRNA 疗法序列优化的核心约束。去除实验区域标注依赖的同时提升预测精度，让此工具可以直接应用于大规模序列筛选流水线。
局限 · 体外细胞系测量与体内（in vivo）稳定性的相关性尚未系统评估，临床转化存在不确定性。
RNA 稳定性多任务学习mRNA 疗法
bioRxiv生物信息学
Huang J, Feng N, Bai H, Fang Y et al.
自回归 RL 同时优化密码子效率、GC 含量、免疫原性等 5 个目标，速度比现有工具快 18 倍，Pareto 面积提升 28%。
- 方法：PPO 算法在自回归序列生成上联合优化 5 个生物学奖励函数，支持变长序列
- 结果：单次优化速度比 LinearFold-based 方法快 18 倍，多目标 Pareto 面积提升 28%
- 亮点：速度提升使"实时闭环序列优化"从理论可行变为工程现实
编者按mRNA 序列优化往往是疫苗设计流水线的瓶颈。速度提升 18 倍不仅节省时间，更是让实时闭环优化成为可能，对个性化 mRNA 疫苗研发团队价值尤其突出。
局限 · 奖励函数依赖计算预测模型，与实验测量结果的系统性偏差未经大规模验证。
强化学习密码子优化mRNA 疫苗
arXivq-bio.BM × cs.ET
Jelincic A, Walker R C
密码子优化的 QUBO 形式映射至热力学计算硬件，物理弛豫代替数字迭代，能耗降低 200–800 倍，1000 nt 序列优化 <0.1 秒。
- 方法：将密码子选择建模为二次无约束二值优化（QUBO），映射到模拟退火硬件自然求解
- 结果：与软件模拟退火相比能耗降低 200–800 倍，1000 nt 序列单次优化时间 <0.1 秒
- 亮点：首次在真实硬件上验证了生物序列优化的热力学计算可行性
编者按生物计算与非传统硬件的交叉探索。当需要处理超大规模 mRNA 文库（如个性化疫苗设计）时，硬件层面的能效突破有切实的工业价值。
局限 · 目前测试序列长度上限约 2000 nt，更长 mRNA 需扩展硬件规模，商业可及性受限。
热力学计算密码子优化节能计算
bioRxiv生物信息学
McGrath H, Kvasnovsky R, Kolar M
AlphaFold + MD 重建冷冻电镜长期遗漏的核糖体蛋白柔性末端，发现约 12 个蛋白的末端形成表面"外衣"，影响 mRNA 通道入口形状。
- 方法：整合 AlphaFold 结构预测和分子动力学模拟，系统重建此前在 cryo-EM 结构中缺失的柔性蛋白末端
- 结果：平均每个核糖体约 12 个蛋白的柔性末端在表面形成动态"外衣"，直接影响 mRNA 通道入口
- 亮点：颠覆核糖体表面光滑固定的传统认知，可能解释翻译效率的序列和 mRNA 结构依赖性
编者按通过计算方法揭示了实验手段长期遗漏的生物学——这是 AI 辅助结构生物学的典型范例。对理解翻译调控机制和核糖体相关药物靶点均有深远影响。
局限 · 柔性区域的实验直接验证（如交联质谱 XL-MS）尚未完成，当前结论仍为计算预测。
核糖体结构冷冻电镜柔性区域建模
arXivphysics.bio-ph × cs.LG
Venturin J, Clementi C
多温度联合训练的 ML 粗粒化蛋白质力场，280–370K 全范围有效，单一模型覆盖整个生理温度区间，标准 ML-CG 力场在训练温度外偏差 >3Å。
- 方法：损失函数引入温度一致性约束，同时优化多个温度点的力预测
- 结果：280–370K 范围内结构预测 RMSD <1.8Å，标准 ML-CG 在训练温度外偏差 >3Å
- 亮点：一个模型覆盖完整生理温度范围，大幅简化蛋白热稳定性研究的计算工作流
编者按ML 力场的温度迁移性是实用化的核心瓶颈。此工作通过多温度训练策略优雅地解决了这一问题，对蛋白质热稳定性研究和工业酶工程均有直接加速作用。
局限 · 目前在小蛋白（<100 残基）上验证，多亚基复合物和膜蛋白的温度迁移性待测试。
粗粒化力场温度迁移分子动力学
arXivcs.LG × q-bio.BM
Sun P-F, Ren C-X, Yan H
结合界面主曲率特征融入图神经网络，CASF-2016 亲和力预测 Pearson r=0.863，比无曲率基线提升 0.041，取得新 SOTA。
- 方法：计算蛋白质-配体结合界面的主曲率，将曲率特征与 GNN 节点特征拼接融合
- 结果：CASF-2016 Pearson r=0.863，比不含曲率特征的基线提升 0.041；口袋预测优势尤为明显
- 亮点：曲率特征捕捉了纯原子坐标无法表达的表面形状信息，计算成本几乎没有增加
编者按几何信息在蛋白-配体识别中被长期低估。以相对简单的曲率特征工程即可实现 SOTA 提升，提示领域内还有大量几何特征尚未被充分利用。
局限 · 曲率计算依赖高分辨率晶体结构，对低分辨率冷冻电镜结构或计算建模结构的预测精度下降明显。
结合亲和力几何曲率势能面
bioRxiv生物信息学
Beltz C, Qiu Z, Sadowski L, Kraske J A et al.
层次化 softmax 分类器从大类到亚类逐级识别免疫细胞，5 个癌种队列跨队列 F1=0.87，比扁平分类器提升 11%。
- 方法：层次化 softmax 分类器逐层细化，从 T/B/NK 大类到 CD4+ TEM、Treg 等亚类
- 结果：5 个独立癌种队列跨队列分类 F1=0.87，比扁平分类器提升 11%；罕见亚型识别鲁棒性大幅提升
- 亮点：层次结构使标注不完整数据也可参与训练，大幅扩展可用训练集
编者按免疫细胞分类是肿瘤免疫学的基础工作，层次化方法更匹配免疫系统的生物学组织结构。大规模免疫组学研究的实用工具，建议作为替代 Seurat 扁平分类的标准方案。
局限 · 层次结构固定，新发现的细胞亚型无法动态添加，需重新训练整个模型。
单细胞分类免疫组学跨队列迁移
bioRxiv生物信息学
Liao Y, Li Y, Xiao Z, Miao C et al.
CLIP 范式对齐 DIA 质谱谱图与蛋白质序列空间，零样本鉴定准确率 93.1%，超越需重训练的监督方法，单细胞蛋白组场景优势尤突出。
- 方法：对比学习对齐 DIA 质谱谱图与蛋白质序列嵌入，推理时无需为新蛋白类型重新训练
- 结果：零样本鉴定准确率 93.1%，单细胞蛋白组数据超越 DIA-NN 等监督方法
- 亮点：对未见过的蛋白质类型直接可用，尤其适合元蛋白组（物种未知）场景
编者按将 CLIP 范式迁移至质谱数据是非常巧妙的思路。零样本能力对于单细胞蛋白组（样本量极小）和元蛋白组（物种未知）场景的价值无可替代。
局限 · 对翻译后修饰（PTM）丰富的蛋白的鉴定准确率显著低于无修饰蛋白，PTM 支持待增强。
DIA 质谱零样本学习对比学习
bioRxiv生物信息学
Zagaria N, Tini G, Bonetti E, Mazzarella L
系统发现 Seurat/Scanpy 聚类结果在不同随机种子下变化率高达 35%，SABER 集成 100 次聚类将稳定性评分从 0.51 提升至 0.89。
- 方法：在不同随机种子下重复聚类 100 次，用共识矩阵识别稳定细胞分配
- 结果：Seurat/Scanpy 在 12 个数据集上聚类结果变化率平均 35%；SABER 使 ARI 方差降低 78%
- 亮点：同时输出细胞层面的稳定性评分，可识别"边界细胞"（多次聚类归属不稳定的细胞）
编者按重要的"注意事项"论文——单细胞聚类结果的不稳定性被严重低估。所有依赖聚类做细胞类型注释的分析都应该用 SABER 做一次稳定性检验，再下结论。
局限 · 多次聚类集成的计算成本是单次的 100 倍，超大数据集（>100 万细胞）运行时间较长。
聚类稳定性可重复性scRNA-seq
arXivcs.CL × q-bio.BM
Chen H, Chandrasekhar A, Farimani A B
LLM 驱动的多工具 AI Agent 自主完成肽序列生成→结构预测→性质优化闭环，设计迭代轮次降低 70%，候选命中率提升 2.3 倍。
- 方法：LLM 作为规划核心，调用 RFdiffusion、ESMFold、Rosetta 等工具，根据性质反馈自主决定下一步操作
- 结果：与人工迭代对比，完成相同优化任务的轮次降低 70%，候选命中率（Kd <100nM）提升 2.3 倍
- 亮点：Agent 可自主识别设计失败并切换策略，不需要人工干预每一步
编者按代表"AI Agent 进入药物设计"的具体落地形态——不是单一工具的性能提升，而是整个设计流程的自动化。对从事肽类药物发现的团队有直接的工作流参考价值。
局限 · 目前主要针对线性肽和短环肽，大环肽和肽-蛋白共轭物等复杂结构的 Agent 设计能力尚未验证。
AI Agent肽设计闭环优化
arXivq-bio.QM × cs.LG
Chen Z
统一 DNA/RNA/蛋白质序列模型的模块化生态系统，标准化预训练、微调和推理接口，一行代码切换不同生物分子类型。
- 方法：提供统一的 tokenizer、模型架构和训练接口，兼容 HuggingFace 生态，支持 30+ 预训练模型
- 结果：使用 MultiMolecule 接口比手动搭建跨模态流水线代码量减少 60%，支持的模型类型覆盖主流 pLM/DNA-LM/RNA-LM
- 亮点：一行代码即可在 ESM2、Nucleotide-Transformer、RNA-FM 等模型间切换
编者按工程基础设施的标准化往往比新模型更重要。MultiMolecule 对需要跨模态生物序列建模的研究者而言是立竿见影的生产力工具，值得纳入标准工作流。
局限 · 目前以序列模型为主，结构模型（如 AlphaFold 类）和多模态模型的集成尚不完整。
序列模型多分子类型基础设施
bioRxiv生物信息学
Gumbis G, Houston D R
MD 模拟+变构通信分析揭示锥虫病靶标 PFK 的新变构位点，发现 3 个先导化合物骨架，为被忽视热带病提供计算药物发现路线。
- 方法：分子动力学模拟 + 变构通信网络分析识别锥虫 PFK 的潜在变构调节位点
- 结果：发现 3 个此前未报道的变构位点候选，基于虚拟筛选得到 3 个先导骨架（预测 IC50 <10μM）
- 亮点：变构策略避开了 ATP 竞争位点，可绕过与宿主 PFK 的脱靶风险
编者按非洲锥虫病每年影响数十万人却几乎没有新药。此工作展示了计算方法在被忽视疾病靶点发现中的价值——低投入可能带来实质性的药物发现线索。
局限 · 所有结论均为计算预测，尚无湿实验验证；变构化合物对锥虫与宿主 PFK 的选择性差异需实验确认。
变构抑制锥虫病被忽视疾病
bioRxiv神经科学
Rakshit A, Ghafari T, Kowalczyk A U, Jensen O
首个完整的 OPM-MEG 分析流程，支持头动校正、传感器噪声消除和源定位，使可穿戴脑磁图的数据质量达到传统 SQUID-MEG 水平。
- 方法：整合 OPM 特有的传感器噪声抑制、头动校正和自适应波束成形源定位算法
- 结果：运动任务中 OPM-MEG 源定位精度达到 SQUID-MEG 的 93%，可允许头动范围从 <5mm 扩展至 <30mm
- 亮点：开源工具包直接对接 MNE-Python，无需专用硬件驱动即可上手
编者按OPM-MEG 是脑科学实验范式的变革性技术——被试可以自然移动甚至行走。此分析流程的出现打通了从数据采集到科学结论的完整链路，将加速 OPM-MEG 在临床和自然任务实验中的应用。
局限 · 当前流程针对 64 通道以下 OPM 系统优化，高密度（>128 通道）系统的通道间串扰处理尚未完整支持。
OPM-MEG脑磁图神经影像流程
bioRxiv神经科学
Finzi D, Margalit E, Kay K, Yamins D L K, Grill-Spector K
以单一计算目标（高效编码）训练 DNN 自发涌现类腹侧/背侧双流结构，与人类 fMRI 功能分区的空间相关性达 0.78，支持"功能分区是优化副产品"假说。
- 方法：以时空高效编码为唯一训练目标，DNN 在无监督条件下分化出专注物体识别和运动处理的双流结构
- 结果：分化后的两支流与人类 fMRI 腹侧/背侧流的空间相关性分别达 0.78/0.71
- 亮点：无需事先指定两条流的存在，双流结构从单一目标自发涌现
编者按AI 与神经科学双向借鉴的典范——通过优化计算目标来解释大脑结构。此工作为视觉皮层的组织原则提供了强力理论支撑，也为"功能专业化是进化优化的自然结果"提供了计算证据。
局限 · 使用的 DNN 架构和训练数据与人类视觉系统仍有本质差异，结论的跨物种迁移性需谨慎解读。
视觉皮层DNN 对齐功能分区