bioRxiv生物信息学
Medina Grespan M, Morrison M, O'Fallon B, Shean R, Spies N C, Ng D
流式细胞仪临床诊断基础模型，在血液恶性肿瘤分类上达到专家级准确率（AUC=0.97），自动完成 gating 并给出可解释的分类依据。
- 方法：在数十万份临床流式数据上预训练 Transformer 基础模型，支持 gating 自动化、分类和异常检测
- 结果：AUC=0.97（血液恶性肿瘤 vs 正常）；自动 gating 与专家 gating 一致率 94%；罕见亚型识别比传统分析提升 31%
- 亮点：首个专为临床流式细胞仪设计的基础模型，解决了高度依赖专家手工 gating 的工作流程瓶颈
编者按流式细胞仪是血液病诊断的核心工具，但手工 gating 耗时且结果因人而异。EventHorizon 将基础模型范式引入这一领域，临床意义重大——不仅可以提高诊断一致性，对资源有限的医院还可以弥补专家缺口。
局限 · 训练数据以 8–12 色 Panel 为主，高维质谱流式（CyTOF，>40 参数）的适应性尚未验证。
流式细胞仪基础模型血液肿瘤临床 AI
bioRxiv神经科学
Saal J, Khambhati A N, Chang E F, Shirvalkar P
从分布式颅内 ECoG 记录解码慢性疼痛状态，跨皮层-皮层下网络特征解码准确率达 84%，识别出前额叶-扣带回-丘脑环路为核心疼痛网络节点。
- 方法：慢性疼痛患者颅内多区域 ECoG 长程记录，Riemannian 几何分类器解码疼痛评分
- 结果：疼痛强度解码准确率 84%（chance=50%）；前额叶-ACC-丘脑网络特征权重最高
- 亮点：首次在慢性痛人类患者中建立闭环神经解码系统，为疼痛闭环神经调控提供了可操作的生物标志物
编者按慢性疼痛影响全球十亿人，但其神经基础仍不清晰。此工作将有创颅内记录与机器学习解码结合，不仅揭示了疼痛的神经回路，还直接推动了闭环脑深部刺激（DBS）治疗慢性痛的临床路线图。
局限 · 需要侵入性颅内电极植入，目前样本量有限（n=6），跨患者泛化性和长期稳定性需进一步验证。
慢性疼痛神经解码ECoG脑机接口
bioRxiv生物信息学
Wang Y, Xiao B, Kang J, Cui H, Fu Y, Li W, Perea S E, Han W
ResistAgent 将耐药证据约束嵌入先导化合物优化，生成分子在已知耐药突变体上活性保留率中位值提升 2.4 倍，减少"热点依赖"分子比例 67%。
- 方法：从文献和数据库自动提取耐药突变证据，作为分子生成的约束条件，引导优化远离耐药热点残基
- 结果：生成分子对已知耐药突变体的活性保留率中位值提升 2.4 倍；热点依赖分子占比从 71% 降至 24%
- 亮点：将耐药证据前置到先导物优化阶段，而非等到临床耐药后补救——改变了药物设计的时序逻辑
编者按靶向药物耐药是肿瘤治疗的核心障碍，目前的计算设计很少在先导物阶段考虑耐药。ResistAgent 把"抗耐药性"从临床问题前移为设计约束，是药物发现流程的重要范式创新。
局限 · 耐药证据提取依赖文献和数据库覆盖，对新靶点（文献稀少）耐药模式预测的可靠性受限。
药物耐药先导化合物优化AI Agent靶向治疗
bioRxiv生物化学
Zanon P R A, Shashikadze B, Winkler D, Scheller I, Bednarz A, Bartoschek D et al.
高通量蛋白组学筛选发现首批 CDK4 选择性分子胶降解剂，DC50=12nM，对 CDK6 选择性比 >50 倍，解决了传统 CDK4/6 抑制剂缺乏选择性的问题。
- 方法：数千化合物的高通量 TMT 蛋白组学筛选 CDK4 降解活性，命中化合物经结构解析确认作用机制
- 结果：首批 CDK4 选择性分子胶降解剂，DC50=12nM，对 CDK6 选择性比 >50 倍
- 亮点：高通量蛋白组学将筛选速度提升 10 倍，同时提供完整的降解选择性图谱
编者按CDK4/6 选择性是乳腺癌等肿瘤治疗的关键挑战，现有抑制剂（如哌柏西利）无法区分两者。分子胶降解剂的选择性降解策略为 CDK4 特异性治疗提供了全新路径，此高通量蛋白组学筛选方法也可推广至其他靶点。
局限 · 分子胶的作用机制依赖特定 E3 连接酶（CRBN），对 CRBN 低表达或突变的肿瘤细胞降解效率可能下降。
分子胶降解剂CDK4蛋白组学靶向降解
bioRxiv生物化学
Clement J, Lkhagvajargal T, Hoare B L, Myint T, Fox D R, Wang C, Knott G J, Bathgate R A, Grinter R
cryo-EM 解析 RXFP1-relaxin 完整复合物结构，基于结构设计的 mini-protein 激动剂活性比天然 relaxin 高 3.7 倍，分子量仅其 1/5。
- 方法：cryo-EM 解析 RXFP1 全长 GPCR 与 relaxin H2 激素的完整相互作用结构，计算设计 mini-protein 激动剂
- 结果：mini-protein 激动剂 EC50=0.8nM（天然 relaxin EC50=3.1nM），分子量 <5kDa（relaxin 6kDa）
- 亮点：解决了 RXFP1 激活机制 10 年悬案，mini-protein 比天然激素更小、更稳定，有望口服给药
编者按RXFP1/relaxin 轴在心衰、纤维化和子痫前期等疾病中有重要治疗潜力，但激活机制一直不明确。此结构研究打通了从机制理解到 mini-protein 设计的完整链路，对 GPCR 结构引导的蛋白工程有方法论示范价值。
局限 · mini-protein 口服生物利用度的实际测定和体内 PK 数据尚待公布，稳定性优势目前基于体外预测。
GPCRmini-proteincryo-EM蛋白设计
bioRxiv神经科学
Wang X, Zweerings J, Lührs M, Cong F, Mathiak K, Linden D E J, Goebel R, Ciarlo A, Mehler D M A
RSA 引导的 searchlight 体素选择法将 fMRI 情感状态解码准确率从 61% 提升至 79%，在个体水平比全脑特征选择快 8 倍。
- 方法：用表征相似性分析（RSA）为每个 searchlight 球体评分，选择表征结构最符合情感理论预测的体素集
- 结果：情感状态（效价/唤醒度）解码准确率从全脑特征的 61% 提升至 79%；个体水平计算速度提升 8 倍
- 亮点：RSA 引导使体素选择有理论可解释性，比数据驱动的特征选择更稳健且跨被试可迁移
编者按fMRI 情感解码是情绪神经科学和脑机接口的关键步骤，但体素选择一直是方法瓶颈。RSA 引导的方法将理论先验融入特征选择，对实时 fMRI 神经反馈（如情绪调节 BCI）有直接的临床应用价值。
局限 · RSA 评分依赖情感理论的表征模型，对理论预测不准确的情感维度（如社会情感）引导效果可能下降。
fMRI情感解码RSA神经反馈
bioRxiv神经科学
Benquet C, Sainsbury T, Bruneau L, Lin Y, Cai C, Popova M, Ponder K et al. (Mathis MW 实验室)
小鼠主动视觉采样策略受视觉不确定性和任务需求双重调控，DeepLabCut 追踪揭示头部运动策略与神经网络预测吻合度达 0.83。
- 方法：DeepLabCut 精确追踪小鼠头动和眼动，结合钙成像测量视觉皮层神经活动，计算模型预测主动采样策略
- 结果：视觉不确定性增加时头动频率升高 2.3 倍；计算模型（贝叶斯主动感知）预测行为与实测一致性 r=0.83
- 亮点：将主动感知的计算理论与精确行为追踪结合，揭示了大脑以"降低不确定性"为优化目标的感知策略
编者按主动感知（动物主动移动以获取更好感觉输入）是感知神经科学的前沿方向。Mathis 实验室的 DeepLabCut 工具链加上贝叶斯计算模型，是理解大脑主动信息获取策略的标杆性工作，对视觉 AI 设计也有启发。
局限 · 实验在头部固定鼠上进行，自由行为中视觉采样策略的复杂性可能比固定范式高一个数量级。
主动感知视觉不确定性DeepLabCut贝叶斯感知
bioRxiv神经科学
Bota M, Venkatesh S, Arun Arunesh S, Ganesan N et al.
首个人类脑干神经化学图谱 ANCHOR，3D 重建 200+ 核团的神经递质分布，分辨率 25μm，配套开放数据库和可视化平台。
- 方法：系列组织切片免疫荧光 + 计算配准，3D 重建 200+ 脑干核团的去甲肾上腺素/血清素/多巴胺等递质空间分布
- 结果：25μm 分辨率的全脑干 3D 神经化学图谱，涵盖 200+ 核团；配套开放数据库支持可视化查询
- 亮点：脑干是心血管、呼吸、睡眠等生命功能的控制中心，此图谱填补了最重要脑区之一的神经化学空白
编者按人类脑干的高分辨率神经化学图谱是神经科学基础设施的重大缺口——脑干损伤是植物状态和突然死亡的主要原因，但精细结构图谱长期缺失。ANCHOR 对脑干疾病研究、DBS 靶点定位和脑干类器官验证都有基础性价值。
局限 · 基于尸检组织，无法捕获活体状态下的动态神经化学变化；样本量（n=4）的个体间差异尚未系统分析。
脑干图谱神经化学3D 重建开放数据库
bioRxiv生物信息学
Hu C, Xiao B, Chen C Y-C
以免疫疾病治疗后恢复态为参照，scRNA-seq 引导的药物优先化框架，在系统性红斑狼疮队列中识别出 7 种 TCM 成分优于标准免疫抑制剂。
- 方法：将治疗后免疫细胞恢复轨迹作为"理想终点"，scRNA-seq 匹配药物对免疫细胞状态的调控方向
- 结果：SLE 队列中 7 种 TCM 活性成分（如雷公藤甲素）的免疫恢复匹配评分优于甲氨蝶呤；体外验证 4 种
- 亮点：将"向恢复态移动"而非"逆转疾病态"作为优化目标，是药物筛选目标函数的重要创新
编者按将 scRNA-seq 数据中的免疫恢复轨迹用于药物优先化，是单细胞数据应用于药物发现的新思路。对中医活性成分的现代计算验证也有方法论意义，尽管 TCM 成分的体内机制需要进一步验证。
局限 · 参照恢复态来自特定治疗的 SLE 队列，对其他自身免疫病或不同治疗背景下的泛化性需独立验证。
单细胞转录组药物优先化免疫疾病中药成分
bioRxiv生物化学
Scherlo M, Wippermann E, Fuertges T, Kuenne R, Yelboga A, Ruetten F, Boeckmann M, Hoeweler U, Rudack T
将 AlphaFold/MD 坐标转化为化学直觉可读的相互作用指纹，自动识别关键接触残基，结合位点可视化与 AI 预测结构速度比人工分析快 50 倍。
- 方法：将 3D 坐标转化为标准化相互作用指纹（氢键/疏水/静电），结合统计显著性过滤关键接触
- 结果：在 10 个蛋白-配体复合物上，关键接触识别与专家分析一致率 91%；处理速度比手动分析快 50 倍
- 亮点：专为 AI 预测结构大量涌现的时代设计——AlphaFold 产生了大量结构，但解读这些结构的化学分析仍是瓶颈
编者按AlphaFold 革命之后，结构预测已不再是瓶颈，而结构化学分析成了新瓶颈。kontakteUR 填补了这个缺口，对需要快速分析大批量 AlphaFold 结构的药物发现和蛋白工程研究者有立竿见影的效率提升。
局限 · 相互作用指纹基于静态结构，对构象柔性大的结合位点（如变构口袋）的分析需结合 MD 轨迹才可靠。
分子相互作用AlphaFold化学信息学结合位点