bioRxiv生物信息学
Pang J, Qiu P, He Y, Deng Y, Tang W et al.
首个统一单细胞 scRNA-seq 与空间转录组的基础模型，同时学习"分子身份"与"组织位置"双重表示，下游任务全面超越单模态基线。
- 方法：联合预训练单细胞与空间转录组数据，跨模态对比目标促使同一细胞的空间和转录表示对齐
- 结果：细胞类型注释 F1 较 scGPT 提升 7%，空间域识别 ARI 提升 11%，扰动预测相关性 r=0.84
- 亮点：单一模型覆盖单细胞 + 空间两种模态，下游不需要分别微调不同模型
编者按将分子身份（scRNA-seq）与空间位置（空间转录组）统一进同一表示空间，是走向"AI 虚拟细胞"的关键一步。对需要同时处理 10x Chromium 和 Visium 数据的多组学项目尤其有价值。
局限 · 联合预训练需要配对的 scRNA-seq + 空间数据，对没有配对数据的物种或组织类型训练成本较高。
单细胞基础模型空间转录组多模态虚拟细胞
bioRxiv生物信息学
Jiang Q, Li Z, Hu B, Bie Y, Li K, Li Q et al.
三模态生成基础模型（表观组 + 转录组 + 蛋白组），在缺失模态条件下跨组学生成准确率优于专用单模态模型，实现真正的"全细胞建模"。
- 方法：统一 Transformer 架构联合建模 ATAC/scRNA/蛋白表达，掩码跨模态生成目标训练
- 结果：给定转录组 → 预测 ATAC 峰位 AUROC=0.88；给定表观组 → 预测蛋白表达 Spearman r=0.76
- 亮点：三组学联合生成使"缺一预测另外两种"成为可能，大幅降低多组学实验成本
编者按多组学整合一直是单细胞研究的圣杯。HoloCell 将生成模型引入这个问题——不只是整合已有数据，而是能够在缺失模态下预测补全，这对样本稀缺的临床研究尤其有价值。
局限 · 联合多组学训练数据稀缺，目前主要在 PBMC 和骨髓等血液系统细胞上验证，实体肿瘤和神经细胞的表现尚待评估。
多组学生成模型表观组学蛋白组学
bioRxiv生物信息学
Zhou Q, Le Y, Qi X, Chang S, Lu H, Wu Y, Wang H et al.
将 JEPA（联合嵌入预测架构）引入单细胞，学习细胞状态的"世界模型"，扰动响应预测 Pearson r=0.91，优于所有现有 scFM。
- 方法：借鉴 I-JEPA 思路，在潜空间而非像素/token 空间预测 mask 部分，避免"重建噪声基因"的信息瓶颈
- 结果：Perturb-seq 扰动响应预测 Pearson r=0.91（scGPT=0.79，Geneformer=0.71）；零样本细胞类型识别 F1=0.83
- 亮点：将"世界模型"概念带入细胞生物学——模型学会预测"扰动后细胞状态会变成什么"
编者按把 JEPA 的思路引入 scFM 是非常有洞见的设计——基因表达数据的噪声很大，在潜空间预测比在 token 空间重建更适合捕获真实的生物学信号。扰动预测的大幅提升对化学遗传学筛选有直接价值。
局限 · JEPA 预训练需要大量未标注的单细胞数据，在数据量有限的新兴物种或稀有细胞类型上的优势可能减弱。
世界模型JEPA扰动预测单细胞
bioRxiv生物信息学
Wei J, Xue Y, Chai H, Gao Y Q
混合专家（MoE）生成模型联合建模非编码基因组的组蛋白修饰/TF 结合/基因表达，个体化基因组扰动预测 AUROC=0.87。
- 方法：MoE 架构处理不同调控模态（histone marks、ATAC、RNA），个体基因组变体作为条件输入
- 结果：跨组学预测 AUROC=0.87；SNP 扰动对增强子活性的影响预测与 CRISPR 验证数据相关性 r=0.79
- 亮点：MoE 的"专家路由"天然适合不同调控模态的异质性，比密集 Transformer 参数效率高 3 倍
编者按个体化基因组建模是精准医学的核心挑战——同一变体在不同遗传背景下效果不同。GenoME 将 MoE 引入非编码基因组建模，在捕获调控异质性的同时保持计算效率，是基因组 AI 的重要方法进展。
局限 · 当前训练数据以 GM12878 等少数细胞系为主，跨细胞类型的调控语境泛化尚需大规模多细胞类型数据验证。
混合专家非编码基因组调控预测个体化
bioRxiv生物信息学
Weidener L S, Brkic M, Jovanovic M, Ulgac E, Meduri A
首个系统评测 scFM 作为"虚拟细胞"能力的多维基准，覆盖细胞注释/扰动预测/轨迹推断/跨组学生成 7 个维度，揭示现有模型在复杂任务上普遍表现差。
- 方法：系统测试 9 个主流 scFM（scGPT、Geneformer、scFoundation 等）在 7 个能力维度上的表现
- 结果：所有模型在细胞注释上 F1 >0.75，但扰动预测普遍 <0.60，跨组学生成 <0.50；无模型在所有维度均衡
- 亮点：打破了"某某模型是最好 scFM"的单一排名神话，揭示了"虚拟细胞"距真正实现还有多远
编者按单细胞 AI 领域亟需一个像 GLUE/SuperGLUE 那样的多维基准。VCBench 填补了这个空白——当前 scFM 在细胞注释上已相当成熟，但在更有价值的扰动预测和跨模态生成上还差得很远，是该领域最需要突破的方向。
局限 · 基准数据集以人类血液和大脑为主，某些任务维度的金标准答案依赖实验数据质量，组织来源偏差可能影响排名。
scFM 基准虚拟细胞评测体系扰动预测
bioRxiv生物信息学
Liu T, Feng T, Pan X, Chen Y, Ren L, Ye X, Sakurai T, Lin H, Zhang Y
零样本场景下 8 个 scFM 的系统评测：零样本性能比微调版本平均低 19%，且在不同数据集间方差极大（±23%），鲁棒性问题被严重低估。
- 方法：在 25 个独立数据集上测试 8 个 scFM 的零样本与微调性能，分析稳定性和数据集偏差
- 结果：零样本 vs 微调平均差距 19%；同一模型在不同数据集上性能方差 ±23%，远超报道值
- 亮点：首次系统量化 scFM 零样本场景下的鲁棒性缺口——"开箱即用"的前景需要更严格验证
编者按与 VCBench 互补——VCBench 测任务覆盖度，此工作聚焦零样本鲁棒性。两者共同揭示了 scFM 在"开箱即用"宣称背后的实际脆弱性。任何打算在新数据上直接使用 scFM 的研究者都应先读这篇。
局限 · 测试仅覆盖零样本和完整微调两种极端，低资源微调（few-shot/adapter）场景的表现尚未包含在基准中。
零样本评测scFM 鲁棒性基准单细胞
arXivq-bio.BM · cs.CL
Chen H, Chandrasekhar A, Farimani A B
多工具 LLM Agent 自主完成肽序列设计 → 结构预测 → 溶解性/毒性评估 → 迭代优化全流程，设计成功率比独立工具组合提升 34%。
- 方法：LLM Agent 调用 ESMFold（结构）、ADMETlab（性质）、ProteinMPNN（序列优化）等工具，自主规划设计迭代
- 结果：从靶标描述到满足约束的候选肽的成功率 68%（vs 独立工具分步使用 34%）；平均迭代轮数 4.2
- 亮点：Agent 的核心价值在于自主协调多个专业工具并处理约束冲突，而非单个工具能力的提升
编者按肽药物设计涉及序列、结构、ADMET、免疫原性等多个相互制约的目标，是 Agent 范式的理想应用场景。Pepti-Agent 验证了 LLM Agent 在专业生物设计任务中的实际价值，而非只是 demo 级应用。
局限 · Agent 调用的结构预测和 ADMET 工具本身精度有限，错误会在自主迭代中累积；长链肽（>30aa）的设计质量下降明显。
肽设计AI AgentLLM药物发现
bioRxiv生物信息学
Piedrahita Giraldo J S, Da Silva K M, Zare Shahneh M R, Wang M, Laukens K et al.
SIMBA 从质谱谱图学习结构相似性，无需结构注释即可发现小分子类似物，未知代谢物类似物检索 Recall@10=0.81，超越现有谱图相似性工具 29%。
- 方法：对比学习训练谱图编码器，将化学结构相似的分子（Tanimoto >0.7）拉近、不相似分子推远
- 结果：MassBank 基准上未知代谢物类似物检索 Recall@10=0.81，比 MS2DeepScore（0.63）提升 29%
- 亮点：可解释性设计揭示了模型学到的谱图-结构关系，使"为什么这两个化合物相似"有迹可查
编者按代谢组学中 90% 以上的化合物无法直接鉴定，类似物检索是突破注释瓶颈的关键路径。SIMBA 无需结构注释就能学习结构-谱图关系，对天然产物发现和未知代谢物功能推断有直接价值。
局限 · 训练依赖已知结构的参考谱图数据库，对完全新型骨架（数据库中无相似化合物）的检索效果有限。
质谱代谢组学对比学习小分子
arXivq-bio.QM · cs.LG
（arXiv 2606.17668）
时空 Transformer 直接预测蛋白质 MD 轨迹的多步未来状态，100ns 模拟推理速度比传统 MD 快 500 倍，RMSD 误差 <1.8Å。
- 方法：将 MD 轨迹建模为时空序列，Transformer 从当前构象预测未来多步，时间步作为序列 token
- 结果：100ns 等效模拟推理速度比 OpenMM 快 500 倍；蛋白主链 RMSD 误差 <1.8Å；柔性环区误差较大（3.1Å）
- 亮点：将 MD 轨迹预测问题转化为序列建模问题，充分利用了 Transformer 捕获长程时序依赖的能力
编者按ML 加速分子动力学是计算生物学的热点方向，但大多数方法专注势能面学习。ASTEROID 从序列预测角度切入，直接输出轨迹而非力场，是方法路线上的新选择，对需要快速构象采样的虚拟筛选管线有价值。
局限 · 训练轨迹以球形蛋白（100–300 aa）为主；超出训练时间尺度的外推会快速积累误差，不适合长程慢动力学过程（如蛋白折叠）。
分子动力学Transformer轨迹预测计算加速
bioRxiv生物化学
Liu Z H, Zhang O, De Castro S, Sun K, Ghafouri H et al. (Forman-Kay JD 实验室)
针对人类蛋白质组 IDR（内在无序区）的构象系综生成工具，覆盖 >20 万 IDR，预测系综与 NMR/SAXS 实验数据一致性优于单一 AlphaFold 结构。
- 方法：将 AlphaFold 的置信度分数作为无序程度先验，生成多构象系综而非单一"最佳"结构
- 结果：系综与 SAXS 实验 Rg 误差 <5%（AlphaFold 单结构误差 18%）；覆盖人类蛋白组 >20 万 IDR
- 亮点：IDR 占人类蛋白组超过 2/3，AlphaFlex 填补了 AlphaFold 对 IDR 建模的根本性缺口
编者按AlphaFold 革命在球形蛋白上改变了游戏规则，但对 IDR 几乎无用——IDR 天生就是多构象的，单一结构预测毫无意义。AlphaFlex 为超过 2/3 的人类蛋白提供了有意义的结构信息，对相分离、液滴凝聚和无序蛋白靶向药物研究至关重要。
局限 · 系综生成依赖 AlphaFold pLDDT 作为无序先验，对序列上看似有序但功能上无序的"伪装有序区"识别不足。
内在无序蛋白AlphaFold构象系综蛋白质组
bioRxiv生物信息学
Ariyaratne D, Somaratna N, Malavige G N
Agent 驱动的基因组流行病学自动化流程，1000 个登革热病毒基因组从原始数据到系统发生 + 传播链分析全程无需人工干预，准确率 93%。
- 方法：LLM Agent 协调 QC → 组装 → 变异检测 → 系统发生分析 → 流行病学报告全流程
- 结果：1000 个亚洲登革热基因组端到端分析准确率 93%，处理时间比人工流程缩短 8 倍
- 亮点：将"基因组流行病学能力"从需要专业生物信息学家的资源密集任务变为可扩展的自动化工具
编者按基因组流行病学在 COVID-19 期间展示了其重要性，但当前仍严重依赖专业人力。biomeStat 展示了 Agentic AI 在公共卫生监测中的实用价值，对基础设施薄弱的中低收入国家（如东南亚的登革热流行地区）意义尤为突出。
局限 · 流程为登革热基因组优化，对基因组复杂度差异大的病原体（如 RNA 病毒准种、结核分枝杆菌）需要重新调参验证。
基因组流行病学AI Agent病毒进化公共卫生
bioRxiv神经科学
Zhou M G, Hasler J O
将表征几何（RSA 距离矩阵）作为连接组约束 ANN 保真度的评估指标，果蝇视觉系统中连接组约束将神经表征相似性提升 2.1 倍，超越行为匹配指标。
- 方法：将果蝇视觉系统连接组（EM 重建）的连接权重导入 ANN，用 RSA 评估模型与真实神经活动的表征相似性
- 结果：连接组约束 ANN 的表征几何 RSA 相似性比无约束 ANN 提升 2.1 倍；超越传统行为匹配指标 31%
- 亮点：提出"表征几何"作为连接组 ANN 的新评估维度，比"行为输出匹配"更能捕获内部计算的生物学真实性
编者按随着果蝇和小鼠连接组的完成，"连接组约束 ANN"成为脑启发 AI 的重要研究方向。此工作提出了更严格的保真度评估方法——不只问"模型行为是否像大脑"，而是问"模型内部表征是否像大脑"。
局限 · 目前仅在果蝇视觉系统（~800 神经元）验证，哺乳类连接组规模大几个数量级，方法的可扩展性有待确认。
连接组表征几何果蝇视觉脑启发 AI