免疫受体全原子设计、酶促机理预测
与生物系统建模

现有免疫受体设计方法普遍存在三个割裂：序列生成与结构生成分离、依赖固定骨架做逆折叠、只针对单一受体类型。IgGM2 将这三个问题统一处理——覆盖抗体、纳米抗体、T 细胞受体（TCR），在一个全原子生成框架内联合输出 CDR 残基序列与全原子受体结构。

核心设计："结构先行"策略——先学习免疫受体如何围绕固定靶标结构定位，再将这一靶标条件结构先验迁移到 CDR 设计。框架几何随 CDR 设计联合适应，而非事后拼接，使设计结果在结合几何上更加自洽。

酶促反应机理预测的主流方法依赖规则字典——在分布内表现不错，但遇到新颖化学（OOD）就失效。EZSolver 放弃模板，改用 flow matching 预测器（EZFlow）学习电子重分布的化学规律，再通过评估器引导的双向束搜索寻找完整机理路径。

在多样酶类上：全机理预测准确率 60.0%，化学合理性 84.6%——对未见极性酶促反应均有效。规则模型覆盖不到的反应类型，EZSolver 仍可生成合理路径，是酶工程与催化机理研究的新工具。

LLM 多智能体系统在长周期生物建模任务中面临根本性障碍：无状态架构导致跨会话上下文不断膨胀，最终失控。Ensemble QSP 提出三层层级记忆架构：通过为每类状态设置容量上限并驱逐已完成工作，将注入上下文中位数压缩至 301 tokens（跨 104 次运行），保持项目全程恒定。

系统由领域专家主研究员协调五名专职 worker agent，通过基于物理的检查清单和结构化领域知识强制执行物理约束。在定量系统药理学（QSP）建模任务上验证，实现了真正的自主连续运行。

生物信息驱动神经网络（BINNs）将机理微分方程嵌入训练，从稀疏噪声数据直接恢复可解释的本构算子。但实践发现，可靠恢复对网络架构、优化策略和数据信息量高度敏感。本文在一维对流-扩散-反应 PDE 模型上系统研究这些因素。

关键发现：激活函数选择、层宽、残差连接与训练阶段安排对算子恢复质量的影响远超预期；数据采样密度与噪声水平存在临界阈值，跨过该阈值恢复质量急剧下降。为需要将机理先验嵌入 NN 的研究者提供了实用设计指导。

表观遗传时钟将衰老视为静态回归任务——输出一个年龄分数，而不模拟 CpG 谱如何随时间连续变化。本文将终身表观遗传衰老重新定义为轨迹推断问题：两阶段管线，第一步用年龄正则化 VAE 将高维 CpG 谱映射到按时间序有序的潜变量流形；第二步在潜空间中学习 SDE 速度场，模拟个体衰老轨迹的动力学演化。

不依赖纵向数据，仅从广泛可得的横断面数据重建连续衰老动力学。可生成个体化轨迹预测，为干预时间窗口识别和衰老速率异质性分析提供新工具。

RMSD 是分子动力学结构比较的标准度量，但存在根本性缺陷：对所有原子等权重，柔性环区和无序区会主导全局 RMSD，而功能性刚性核心的贡献被淹没。BRMSD（贝叶斯最优 RMSD）通过最大化贝叶斯后验，联合优化逐原子权重与结构均值。

位置涨落参数 σ 控制从经典 RMSD（σ→∞，等权重）到逐步聚焦刚性核心（σ→0）的连续过渡。支持结构对齐、聚焦对齐、聚类、结构域识别等分析模块，可直接替换现有 MD 分析流程中的 RMSD。