Issue 29 · 2026-07-16 · AI × Biology
AlphaFold3（AF3）用全原子框架把结构预测从单蛋白扩展到涵盖多种生物分子及其修饰的复合物，理论上打开了大量结构生物学新应用。本研究系统评估 AF3 在泛素化蛋白结构预测、TCR-表位识别、抗体-抗原复合物、蛋白-RNA 与蛋白-脂质相互作用等多个真实应用任务中的表现。
结论比 AF2 更谨慎：AF3 在有利条件下表现良好，但跨应用场景表现极不均衡——在 RNA 靶点预测中，模型置信度无法区分真实互作与诱饵；多项任务的准确率高度依赖训练集中是否存在相关复合物。AF3 可作为假设生成与优先级排序的有力工具，但其预测和置信度指标必须结合具体应用领域、并对照训练集重叠情况谨慎解读——这份基准评估也将成为未来结构预测模型的试金石。
从头设计配体结合蛋白对生物传感器技术潜力巨大，但要把设计转化为真正可用的传感器，需要配体诱导的构象变化或蛋白-蛋白相互作用调控，这一步长期是难点。本文提出一种物理驱动的生成式方法，能在模拟蛋白折叠的同时定制结合口袋结构，精确控制蛋白-配体复合物的构象架构。
方法同时支持基于剪接蛋白重组装的配体触发式传感器和配体诱导折叠式传感器两条路线。团队成功设计出针对 5 种小分子（包括血清素、多巴胺两种极小神经递质）和 2 种金属离子的结合蛋白，晶体结构与计算模型高度吻合；进一步构建了血清素和多巴胺传感器（split-protein 策略）以及基于锌诱导折叠机制的锌传感器，为配体响应型生物传感器开发提供了通用框架。
蛋白基础模型 AINN-P1（在数千万天然蛋白序列上自回归训练）学到的表征，能否直接迁移到按结合亲和力排序抗体-抗原对这一任务？本文将亲和力成熟建模为围绕结合自由能变化（ΔΔG）的排序学习问题，在同一五折交叉验证协议下，对比从零训练的任务专用序列模型与基于冻结 AINN-P1 嵌入的轻量下游头。
结果令人意外：仅在冻结嵌入上加一个正则化线性探针，就已经超过从零训练的基线；优化后的轻量头把平均 Spearman 秩相关从 0.42 提升到 0.53（相对提升约 28%），训练仅需几秒且完全不微调基础模型本身。由于单纯线性探针就能超越端到端全训练基线，说明增益来自表征质量本身，而非下游模型容量——冻结基础模型嵌入是抗体工程亲和力排序的强力、数据高效默认选项。
现有分子基础模型主要依赖 SMILES 字符串、二维分子图或三维原子坐标，但许多分子性质最终由分子表面决定——分子识别、溶剂化、静电互补性与配体-蛋白相互作用都发生在这里。MolMAE 是一个表面引导的多模态掩码自编码器，同时输入分子表面点云、三维分子图、SMILES 衍生的片段与官能团 token，通过官能团对齐的掩码自编码学习统一多模态分子嵌入。
预训练阶段，跨表面、图、片段、官能团四种视图联合遮蔽化学对应的局部区域，迫使模型从剩余上下文重建缺失的几何、理化、结构与语义信息；除表面几何外，还重建静电势、Fukui 相关描述符等表面理化场。在约 26.1 万个类先导化合物上预训练后，MolMAE 在 ESOL 骨架划分基准上表现强劲，多项分子性质预测任务上具有竞争力——证明表面引导预训练能与传统的图/序列/坐标表征形成互补。
基因组规模 Perturb-seq 筛选通常只按扰动转录效应的强度给候选靶点排序，却没有回答一个前置问题：这个读数可靠吗？单条 gRNA、单个供体或少量细胞伪批量估计出的大效应，未必能在重复实验中复现——每一个假阳性靶点都意味着一次白费的验证实验。
本文将每个扰动效应视为靶点×gRNA×供体×条件交叉设计中的一次测量，应用概化理论（generalizability theory）把效应中"可靠部分"与各维度特异的噪声分离，按可靠性系数对效应量重新加权排序。在已发表筛选数据上，剔除由非靶向对照估计的测量误差基线后，靶点信号可靠占比超过 0.10 的基因数从 40 个跃升至 7,674 个；按激活状态分层分析后，可靠性分析无需借助基因注释即可自动识别出 TCR 信号模块只在激活态细胞中可靠可测。设计研究进一步表明，可靠性受限于 gRNA 数量而非供体数量——未来筛选应优先增加 gRNA 而非样本量。
小胶质细胞驱动阿尔茨海默病（AD）中的神经炎症，但目前没有获批药物靶向这一细胞群。本文对 SEA-AD 图谱中来自 84 名供体的 236,002 个小胶质细胞核，联合应用轨迹推断（PAGA）、伪批量 DESeq2、pySCENIC 基因调控网络（GRN）推断与 CellChat 细胞通讯分析，并对 1,962 个已获批化合物做虚拟筛选，计算性地寻找驱动小胶质细胞状态转换的转录因子。
在 cisTarget v10 motif 约束下，IKZF1 是唯一存活的候选转录因子，其调控子活性在晚期 AD 疾病相关小胶质细胞（LateAD-DAM）中达到峰值，并在独立的 bulk 队列中获得复现（校正 P = .004）。CellChat 进一步识别出多种神经元（以抑制性中间神经元为主）到小胶质细胞的 SLIT2→ROBO2 通路为最可能的上游信号。虚拟筛选命中 tafamidis（→IRF8）与 diflunisal（→PPARG）两个老药新用候选，但均未通过预设的选择性阈值——IKZF1 由六个独立证据维度共同支持，是目前证据最充分的晚期小胶质细胞调控候选靶点。