从蛋白去免疫生成，
到跨学科生物研究 Agent

作者提出离散扩散模型 MESSI：以蛋白结构为输入，生成尽量保持结构、同时减少预测 MHC II 结合肽的序列。它把去免疫约束放进生成过程，而不是先设计蛋白、再用事后筛选剔除潜在表位。

团队将模型用于荧光素酶、PD-1 微型结合蛋白和尿酸酶，并报告部分变体在预测表位减少的同时保留或提高活性。结果包含实验功能验证，但免疫原性主要仍由计算预测支撑；作为未经同行评审的预印本，尚不能等同于人体免疫安全性证据。

HighFold-Lasso 面向具有机械互锁结构的拉索肽，在 AlphaFold3 流程中加入定制共价连接和拉索骨架引导的低噪声初始化。目标是避免通用结构模型难以稳定恢复异肽键、穿环拓扑和类别特异性二硫键的问题。

作者在 52 个实验结构组成的测试集上报告了全部样本的拉索拓扑恢复，并给出环—环区及全肽的平均结构误差；框架覆盖四类经典拉索肽及非天然氨基酸。该工作仍是未经同行评审的计算预印本，测试集规模有限，也尚未用新设计的合成与结构测定证明其工程价值。

这项研究使用 Nucleotide Transformer v3，在 exascale 算力集群上系统扰动端粒到端粒的人类参考基因组每一个位置，生成核苷酸分辨率的有向依赖网络。作者将其中反复出现的方向性模块称为“relons”，试图描述线性序列和三维结构之外的高阶关系层。

这些模块与已知生物学特征、进化约束、常见遗传变异及致病变异出现关联，为全基因组依赖图提供了可检验假说。但模型扰动得到的是表征层面的条件依赖，并非直接的物理接触或因果调控；论文未经同行评审，关键 relon 仍需独立功能实验验证。

GEMS 将 Borzoi 序列到功能模型生成的 ATAC-seq 与 RNA-seq 变异效应预测，交给监督分类器和 SHAP 归因，以把精细定位的 GWAS 变异连接到可能介导疾病风险的细胞类型。作者在哮喘、LDL 胆固醇、多发性硬化和 2 型糖尿病上进行评估。

框架优先识别出已知相关细胞类型，并用未参与训练的顺式调控元件数据检验部分变异—细胞类型关联；多发性硬化分析还分出了免疫与中枢神经模块。它仍依赖基础模型预测和训练图谱覆盖，不能替代等位基因编辑或细胞状态特异的因果验证，且目前未经同行评审。

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作者报告其与专家判断的一致性和对后续文献所支持应用的覆盖率优于两个对照模型，并通过四个真实数据案例提出新分析。但基准包含历史文献可验证性，案例结论仍属于待实验检验的假说；作为未经同行评审的预印本，它尚未证明 Agent 能独立完成可靠发现闭环。

这项工作追问一个常被忽略的问题：药物—靶点活性标签来自不同实验条件，模型只看分子与蛋白表示是否会丢失关键信息。作者提出 ACL-DTI，并扩展 MAMMAL-DTI，使其同时读取自然语言形式的 assay 描述，在五组药物—靶点—实验三元组互斥划分上比较。

结果显示，加入实验语境通常能达到或改善不含语境的基线；遮蔽靶点名称或实验技术后，不同架构的性能下降幅度也不同。这说明 assay 文本携带额外预测信号，但随机三元组划分仍不等于严格的时间外推或新骨架冷启动，且论文未经同行评审、没有新增湿实验亲和力验证。