从适配体实验闭环，
到细胞状态跨物种预测

团队以蛋白结合适配体为试验场，让 LLM 推理 Agent 在设计、测试和改进之间反复迭代，针对凝血酶和肌红蛋白完成三轮实验。实验反馈不仅用于最终验证，也用于识别交叉反应与测定伪影，并调整下一轮分子设计。

作者报告后续轮次命中率改善，但文献基序衍生候选与从头生成骨架的结合强度有明显差别，不能合并解读为相同的发现能力。这是含湿实验的未经同行评审预印本；两个靶点上的闭环结果尚不足以证明通用自主药物发现能力。

CADS 追问生物筛选 Agent 的命中究竟有多少来自 LLM，而非底层搜索流程。框架以完全相同、移除 LLM 的循环为对照，在明确的零假设和读出污染条件下控制错误发现率，衡量经过校正的净增量。

在基于 DepMap 的模拟中，直接统计 LLM 提议的命中会忽略它挤掉的替代发现；初始种子实验中的正增益也未在更大规模的匹配重复中保留。这是一篇未经同行评审的模拟与方法预印本，贡献在评估设计，不是新靶点的湿实验发现。

COS 将语言推理专家与全原子生成专家连接起来，从反应要求和目标长度出发，依次生成催化核心、活性位点、全局骨架，以及完整序列和结构。每轮明确的残基约束与连续潜变量共同驱动生成，生成结构再成为下一轮推理的上下文。

作者在所用基准的六项指标中有五项领先对照，展示了用中间结构状态衔接推理与生成的可行性。但酶类别一致性和结构评分不等同于催化活性证据；本次收录为未经同行评审的 v2 技术报告，不能据此宣称已经设计出经实验确认的新酶。

这项研究把蛋白模型的评价从固定数据集上的预测排名，转向同等测量成本下应当优先测试哪些变体。作者利用 ProteinGym 测定数据比较模型先验、校准和实测突变效应累积之后的策略价值，区分全局排序与高性能变体发现两类目标。

结果表明，零样本准确率不足以稳定解释校准后的发现收益；随着已有测量增加，基于实测加性效应的策略可能超过零样本模型。该稿未经同行评审，属于既有测定数据上的决策基准，不能直接等同于一轮新开展的前瞻性实验竞赛。

Bolero 用图谱级细胞状态嵌入和额外生物变量来条件化序列到功能模型，使同一 DNA 序列能在不同细胞状态下被查询为染色质可及性和转录丰度。团队以六种哺乳动物、多个单细胞数据集训练模型，并分析细胞状态、非编码变异与 AP-1 活性相关的预测。

作者报告对训练中未见细胞状态及物种的外推，并据此研究调控功能的跨物种保守性。这里的扰动和功能保守性主要是模型预测，不能自动视为因果机制；该稿未经同行评审，尤其需要独立实验检验状态外推和变异解释的可靠性。

EL-PERTURB 以分层的分布外划分检验基因失活后的转录响应预测，将训练和测试置于功能不同的转录空间区域。作者比较跨六类架构的二十个模型，覆盖必需基因与全基因组 Perturb-seq，避免只依赖随机划分判断泛化。

研究报告分布外性能明显下降，包含单细胞基础模型嵌入的复杂架构也未稳定优于调优后的简单基线。这一结论对应所测试的数据、任务和划分，并非所有虚拟细胞方法的最终判决；论文未经同行评审，也没有证明这些预测已能替代湿实验筛选。