从蛋白结合体设计，
到基因组模型与扰动评测

研究重新检查蛋白“幻觉式”结合体设计中常被忽略的优化器选择。作者以单纯形投影梯度下降直接更新氨基酸概率，避免 softmax 参数化造成的梯度衰减，并允许早期被压低的氨基酸在后续优化中重新进入候选。

在基于 ESMFold2 的十个靶点计算管线上，PGD 更快降低设计损失，并在模拟筛选中改善部分靶点的预测界面质量与结构多样性。所有命中仍由计算指标定义，没有表达、结合或功能实验；论文未经同行评审，不能把更高预测置信度直接解释为更高实验成功率。

PRIME-ISP 用同一结构模型预测蛋白与蛋白、肽、DNA、RNA、小分子、金属和糖类的相互作用位点。框架同时表示溶剂排除表面、原子、残基、二级结构和整蛋白，并通过自下而上与自上而下的信息传播连接五个尺度。

作者报告该统一架构优于近期的统一序列基线，并在多类任务上接近专用方法，而无需为每类配体设置特征。证据来自既有结构基准，尚未证明对低质量预测结构、构象变化或真实筛选流程同样稳定；本文为未经同行评审的预印本。

研究使用 AlphaGenome 预测约 1700 万个人类谱系特异单核苷酸替换在 305 种组织和细胞类型中的顺式调控影响，并将预测增益与现代人、尼安德特人及丹尼索瓦人的序列差异结合，重建人类基因表达调控的演化路径。

作者把部分表达上调追溯到具体替换及其可能创建的转录因子结合基序，但核心证据仍来自序列到功能模型的推断，而非对数千万变异的实验测量。结果适合生成组织特异假设，不应视为因果验证；论文未经同行评审，模型误差与训练数据偏差仍会进入演化结论。

团队微调基因组语言模型，将原核基因间区编码为向量，并据此组织来自基因组和宏基因组的 3.76 亿个区域。所得数据库用于寻找候选结构 RNA、CRISPR 相关阵列及与蛋白伙伴共同出现的非编码元件，也允许研究者设定标准后交由 Agent 继续挖掘。

规模化嵌入把传统比对难以覆盖的非编码“暗物质”转成可搜索空间，并提出了新的核酶、核糖开关和桥接 RNA 候选。不过聚类、结构预测和 Agent 归纳主要用于提出假设，候选家族的功能仍需系统实验确认；论文未经同行评审，且披露了与桥接重组酶相关的专利利益。

InverseBench 将逆向扰动任务拆成候选集合可见信息、目标状态构造和验证终点，区分“重建表达代理”“利用已知响应做优先级排序”和“对未见干预做排名”。作者用同一线性管线显示，模型在转录主成分代理上很准，并不保证能同样排序独立测量的细胞适应度。

这项工作提醒，单一相关系数可能回答了与生物筛选不同的问题；但它也发现，代理指标差距并不必然改变预定义候选短名单的优先级。结论针对所分析的 K562、CD4 激活和黑色素瘤等任务，不能自动外推到所有扰动模型；论文未经同行评审。

常见扰动基准会把带有同一扰动标签的所有细胞平均成一个响应，本文追问这种处理丢失了多少“扰动强度”信息。作者在 CRISPRi 数据中以校正测序深度后的指南 RNA 丰度作为细胞级代理，检查名义相同的扰动内部，转录响应如何随强度变化。

观测数据中，更高代理强度与更可重复的响应相关；但在所测 HCT116 任务里，STATE 与 Cell2Sentence 的预测甚至不能稳定恢复扰动身份，因此尚不足以评价强度信息是否保留。指南丰度只是代理，结果覆盖两个细胞系和有限模型；该预印本未经同行评审。