从功能抗体设计，
到药物选择性与模型可靠性

Pythia Labs 把生成式设计推进到全长 IgG 与预设功能层面：针对一组困难靶点，在单轮计算设计后进行小规模实验筛选，并报告了能够抑制受体或激活 GPCR 的候选。

这比只验证“是否结合”多走了一步，但功能结论仍来自有限的体外实验，尚不等同于体内疗效、选择性或可开发性。论文为未经同行评审的 bioRxiv 预印本，“治疗性”仍是研发目标而非临床证据。

作者利用从专利文本整理出的 POISK 抗体数据集，检验多种结构折叠模型的置信度指标能否区分真实结合体与看似合理但不结合的候选。问题直接指向抗体设计中常见的筛选假设：结构预测“很自信”是否真的意味着会结合。

这类负例基准比单纯重建已知复合物更接近实际筛选，但专利数据的实验条件、文本抽取和标签质量并不完全一致。该版本为已获 NeurIPS 2026 接收的作者稿，仍需结合原始专利记录与独立实验理解其边界。

研究把突变型与参照 EGFR 的活性数据成对建模，目标不是寻找普遍高活性的化合物，而是系统识别对耐药突变体更具选择性的抑制剂，并将计算排序与实验测试放进同一流程。

这种任务定义直接处理药物设计中的选择性，而不是只优化单靶点效力。不过候选的适用范围仍受细胞模型、化学空间与实验体系限制；该文尚未经同行评审，也没有提供临床有效性的证据。

作者提出 IGLOO，用已知逐残基重要性的合成适应度景观，检查蛋白语言模型下游预测器给出的残基归因是否忠实反映其所学功能，而不仅仅看整体预测精度。

结果显示，预测准确并不自动保证归因可信，部分模型干预能够改善解释质量。该工作为用归因结果挑选蛋白突变提供了诊断框架，但合成真值与真实蛋白机制仍有差距；论文为未经同行评审的预印本。

这项工作构建受证据约束的 Agent 框架，组织空间转录组分析、候选靶点优先级排序与证据追踪，并以肺纤维化数据为案例提出 ICAM-1 候选。

重点在于让 Agent 的每一步分析与结论能够回溯到数据和规则，而不是依赖自由生成的生物学叙述。但靶点优先级仍是计算假设，不能替代独立队列、扰动实验与机制验证；论文尚未经同行评审。

作者区分“预测能否迁移”和“模型对自身何时可能出错的判断能否迁移”，并在多种单细胞扰动预测系统、数据集和评估环境中检查可靠性转移。

这一问题关系到基础模型跨组织、疾病和实验平台使用时的风险控制：平均性能可迁移，并不保证置信度仍然可解释。当前结论仍取决于所纳入系统和可靠性指标，且该文为未经同行评审的 bioRxiv 预印本。