衰老时钟、计算抗体设计
与AI病原体智能

现有生物学年龄估算方法将个体差异视为"预测误差"加以忽略——而这恰恰是衰老研究最感兴趣的信号。InferAging 反转这一逻辑：显式建模个体衰老速率对时序年龄的偏离，将"误差"转化为可量化的衰老状态。在 klotho 突变体（早衰模型）斑马鱼中，框架在同一时序年龄组内成功区分了加速衰老者与延迟衰老者。

更关键的突破是非侵入性变体：仅凭行为与形态快照即可重现转录组整合的衰老估算结果，无需分子检测或终身追踪。推断出的衰老状态与代谢衰退、肠道屏障功能障碍、炎症及黏膜免疫异常显著相关，超越时序年龄的解释力。

BCG 是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的标准免疫疗法，但相当比例患者在免疫激活持续的情况下仍发生复发。本研究整合单细胞 RNA 测序、空间免疫表型与蛋白质组学，揭示 BCG 无响应肿瘤富集HLA-E 高表达恶性细胞——HLA-E 由 IFN-γ 信号诱导，在肿瘤微环境内招募并抑制 NKG2A+ NK 细胞和 CD8 T 细胞的脱颗粒功能。

空间分析显示 NKG2A+ 效应细胞在 HLA-E 高表达区域大量聚集，却因受体-配体接合而处于功能瘫痪状态。NKG2A 阻断抗体（monalizumab）在自体肿瘤共培养体系中显著恢复杀伤活性，为 BCG 无响应患者提供了保留膀胱的免疫检查点新策略。

p95HER2 是一种缺乏胞外域的截短型 HER2 异构体，与乳腺癌转移和治疗抗性高度相关，但常规 HER2 靶向抗体无法识别。本研究从序列出发，用 FoldX 5.0 生成组合突变景观，结合相互作用能与成药性准则筛选候选变体，开发针对 p95HER2 的 NAZ-mAb 工程变体。

两种设计策略中，保守单突变体 NAZ-mAb v2（L:S31M）实现了五倍重组表达提升且保持抗原结合活性；研究同时揭示固定骨架能量排序并不可靠预测结合亲和力——为无实验结构数据的计算驱动抗体优化提供了实践框架与方法论警示。

Perturb-seq 规模化筛选的主要成本障碍在于：常规设计要求每个细胞富集单条 gRNA，多 gRNA 的细胞（guide multiplets）通常被直接丢弃。PerturbMatch 提出可扩展统计框架，对 doublets 和 triplets 中的扰动响应进行联合分析与解耦，将可用细胞数显著提升。

跨三个 5000 基因 Perturb-seq 筛选实验验证：每细胞测序成本降低最高 81%，信息损失始终维持在技术重复间损失的 1.5 倍以内。推荐的设计策略主动纳入单 gRNA 细胞、doublets 与 triplets——相较于单纯 singlet 设计，在保持信号恢复质量的同时大幅提升资源效率。

跨突触顺行示踪工具的两大固有缺陷——细胞毒性与对突触后神经元的遗传访问不完全——限制了神经环路的纵向分析能力。TRACR 改造合成 Notch 设计，使工程配体-受体跨突触结合时触发 TRE 驱动的报告基因转录，实现对突触前和突触后群体的分隔遗传访问。

TRACR 经 AAV 递送，信号可逆，且在突触缺失或受损时停止激活——作为内置的突触完整性校验。在小鼠视觉系统中，成功标记感觉神经元的突触后伴侣、长程投射神经元及局部抑制性中间神经元，为环路组装、退化与修复的纵向分析提供新工具。

现有病原体检测工具高度碎片化：序列分类、结构可视化与治疗靶点预测分属不同流程，缺乏统一界面。AGPI 将这三个模块集成为单一可解释管线：混合 CNN-双向 GRU（BiGRU）架构在覆盖病毒、细菌、真菌和原虫的 40 类病原体 DNA 序列上训练，验证准确率 99.61%，独立保留集准确率 94.90%。

概念验证：对寨卡病毒基因组以 96.14% 置信度正确分类，从 245 篇文献检索生物学背景，并通过 AI 引导分子对接识别 Ribavirin 为 NS5 聚合酶的候选治疗化合物——全程在单一平台内完成，为传染病监测与计算药物再利用提供端到端框架。