Issue 26 · 2026-07-11 · AI × Biology
单细胞转录组是连续高维的分子谱——这与 LLM 处理的离散 token 序列存在根本性鸿沟。CellTok 提出一种 tokenization 方案：将转录组 profile 压缩为紧凑的细胞 token 序列，并将其直接扩充到预训练 LLM 的词表中。细胞测量值、文本指令、生物学背景与多细胞群体，由此在同一自回归框架内联合建模。
跨任务验证涵盖：识别单个细胞、解读均质与异质细胞群体、推断疾病关联细胞状态、预测细胞间通讯、建模发育轨迹、生成细胞状态。Prompt 实验进一步证明，注入生物学背景能显著提升性能——说明 CellTok 可调用 LLM 已有的知识进行上下文推理，而非仅依赖数值拟合。
多组学整合分析面临两重障碍：高维异质性让矩阵分解法力不从心，现有算法也普遍将多组学数据压平为二维矩阵，损失了数据本身的张量结构。MIA 把多组学数据建模为三维张量，在统一框架内集成张量分解、模糊 c 均值和增强随机森林，同时完成样本聚类与特征基因发现。
在模拟与实际 TCGA 数据集上一致优于对比方法。应用于胶质母细胞瘤，MIA 发现三个此前未被描述的分子亚型，具有显著差异的预后曲线；识别的特征基因与药物响应相关，并在单细胞分辨率下保持亚型区分能力。
基因组基础模型（如 Evo 2，70 亿参数）学习了丰富的序列表征，但"模型内部编码了什么、如何提取"仍是开放问题。EVEE 通过探针（probing）将 Evo 2 的内部表征转化为可解释的变体致病性预测：协方差探针捕捉序列嵌入的二阶结构，用于预测跨变体类型的致病性；配套的注释探针面板检测变体破坏了哪些基因组属性，再经 LLM 整合变体背景，生成变体专属的机制假说。
致病性预测与实验功能测量、临床外显率、生物库疾病关联均显著相关。已为 ClinVar 数据库 420 万个变体发布致病性评分与解释，作为开放资源（EVEE 数据库）发布。
宏基因组序列数据自 2011 年以来增长逾 500 倍，但超过一半序列仍缺乏可信功能注释——根因在于：Transformer 的注意力机制随序列长度二次方扩展，无法有效处理跨越多个编码区的长宏基因组 contig。Nammu 转而采用线性扩展的 Mamba 状态空间模型（SSM），训练 20K 上下文长度的双向编码器（1.67 亿参数）。
课程学习策略：先在 6400 万条蛋白质序列上预训练，再迁移到 3200 万条混合模态宏基因组 contig。在 CAMI 海洋数据集的分类推断任务上，Nammu 在每个分类层级均超越 gLM2（同数据集训练的 Transformer，但多用了 37% tokens）；深海宏基因组 KEGG 功能预测同样领先。
现有轨迹推断方法从潜空间几何重建细胞状态转换，但不执行外部生物学排序约束——导致生物学上不合理的跃迁。最优传输（OT）方法引入实验排序，但其逐对公式无法区分中间态与终态，也缺乏跨所有条件的全局优化。SPARC 在共享高维潜空间中量化相似度并构建有向图，通过全局最短路径优化得到满足生物学约束的轨迹，同时推导伪时间、识别瓶颈簇并检测基因时序行为。
应用于配对的骨肉瘤原发灶与肺转移灶样本，SPARC 首次提出跨器官骨样微环境假说——在肺转移病灶中检测到骨改建信号龛，促进破骨细胞分化。该发现已在人类骨肉瘤 Visium HD 空间转录组数据中独立复现。
早产（PTB）影响全球约 11% 妊娠，早期识别高风险孕妇至关重要——但现有方法需要额外采血或专项检测。本研究利用一孕期常规 NIPT 的游离 DNA（cfDNA）数据开发机器学习分类器，无需额外采样即可预测自发性早产。五类 fragmentomic 特征中，4-mer 末端基序（EM）差异最显著，对应分类器在验证队列（n=58）中获得 AUC 0.970，在特异性 >90% 下达到 94% 灵敏度。
该模型直接嵌入现有 NIPT 基础设施，无需改变采血方案或测序深度，将产前筛查的临床价值延伸至早产风险预测——对早产高发地区尤具意义。