Issue 30 · 2026-07-17 · AI × Biology
此前研究发现一个惊人现象：只在英语结构任务上微调的语言模型，能零样本获得蛋白同源性判别能力——语言到生物学的跨域迁移。但这种迁移是双向对称的吗？本文系统性检验反方向：生物学到语言的迁移，覆盖微调、等 token 数持续预训练、模型缩放、多个生物基础模型家族（ESM-2、ProtBERT）与对抗性合成结构任务。
结果一致而明确：反向迁移始终微弱——不超过匹配 token 数的对照组，不随规模提升，也不能泛化。在消除预训练数据污染混淆的架构匹配 2×2 分析中，语言模型迁移到生物学后仍保留绝大部分能力（跨域性能下降仅 0.08），而生物模型迁移到语言后性能下降达 0.36。更关键的是，模型越大，这个差距越宽而非收窄——语言→生物迁移随规模增强，生物→语言迁移随规模退化至随机水平，两个独立蛋白模型家族均如此。这说明语言与生物序列共享的结构规律性，并不意味着表征迁移是对称的，跨域基础模型学习存在内禀方向性。
配体结合位点表征是分析蛋白-配体相互作用的核心，但现有方法通常只在单一距离阈值下刻画结合位点，忽略了结构与组成信息会随空间尺度演变这一事实，且阈值定义本身也缺乏统一标准。FUSED 提出一种多变量函数式表征，把结构信息（基于 CDPA 框架的协方差描述符）与化学组成信息（等距对数比坐标）联合建模为关于配体距离的连续函数，而非固定阈值下的静态快照。
将距离视为连续的函数域，使表征能捕捉固定阈值分析会丢失的演变模式，并支持数据驱动地识别信息量最大的距离区间。在 Extended Kahraman（多类配体判别）和 TOUGH-C1（结合位点二分类）两个基准数据集上，FUSED 生成的低维紧凑表征具有清晰的判别结构，预测性能可与已有的比对法、序列法和机器学习方法相媲美，同时保持可解释性与低计算成本。
多数实体瘤空间转录组分析聚焦单个细胞状态或单样本空间域，很少关注跨患者共享的反复出现的多细胞组织结构，且通常依赖预定义细胞类型标注。STORM 是一个无监督图注意力变分自编码器，直接从细胞级图结构和分子谱学习反复出现的空间 motif，无需细胞类型标签或人工标注。
应用于 16 名早发型与常发型结直肠癌配对患者的 32 张 Xenium 切片，STORM 识别出 10 个自组织为肿瘤实质、间质、免疫三大宏观区室的反复 motif。其中"促纤维化屏障"（DFB）motif——富含 CAF 与细胞外基质的边界结构——与 CD8 T 细胞进入肿瘤核心的测地距离受限显著相关，且独立于 CD8 丰度本身；早发型结直肠癌选择性放大了这种屏障排斥结构。团队进一步用 Vision Transformer 将 motif 大类映射到 H&E 图像，得到的影像衍生 DFB 屏障复合指标能预测 TCGA 晚期结直肠癌患者的总生存期——一条从无监督空间拓扑发现直达可部署病理预后标志物的完整链路。
三维空间多组学能提供无与伦比的生物学活动洞察，但技术门槛极高——现有方案通常只能在稀疏、组学互斥的切片上分别测量。Histo3D-MO 是一套实验-计算混合流程，核心引擎 SPONGE 将稀疏、组学互斥的空间测量数据与密集的 H&E 组织病理学图像整合，实现跨多组学层的单细胞级三维建图。
在留出切片上验证，SPONGE 的组学预测性能大幅超越现有方法；团队进一步开发了三维细胞类型传播与组织域标注算法套件，支持肿瘤微环境的全体积表征。应用于院内肝细胞癌数据，Histo3D-MO 揭示了翻译效率的空间组织模式、恶性细胞与单核细胞之间的体积解耦现象，以及与组织深度相关的单核细胞分化轨迹——为解读复杂组织结构中的空间生物学建立了可扩展框架。
脂质加工型小胶质细胞（MG4 亚状态）是与阿尔茨海默病（AD）病理关联最强的小胶质细胞状态之一，但这一关联能否跨队列复现、其转录程序的定义、以及可调控它的上游信号与小分子，此前均未解决。本文整合五个独立单核 RNA 测序队列（共 140 名供体）的差异表达、转录因子活性推断、基因集富集与细胞通讯分析，并用一个多组学队列的配对单核 ATAC 测序做表观基因组学交叉验证。
MG4 在全部五个队列中都可复现地在 AD 中富集（合并 log2 倍变化 = 0.90，p = 3.0×10⁻⁴）。表达推断与 motif 可及性共同锁定 MITF 与 BACH1 为该程序的调控因子，其驱动的是溶酶体生成与胆固醇外流程序，区别于经典的分解代谢型 DAM 和脂质储存型 LDAM 程序。FGF1 和 TGFB2 被鉴定为证据最充分的上游配体候选，计算药物再利用进一步筛出 10 个能穿过血脑屏障的候选化合物——把一个已知的疾病关联小胶质细胞状态，推进为可复现、机制明确的调控模型。
全氟辛烷磺酸（PFOS）等 PFAS 持久性化学物质具有免疫、代谢与上皮毒性，但它们与银屑病等炎症性皮肤病的关联此前并不清楚。本文构建计算毒理学框架，整合暴露转录组、银屑病 bulk 转录组、单细胞 RNA 测序、角质形成细胞状态图谱、调控因子与细胞通讯推断、空间转录组，以及基于 token-aware Geneformer 的虚拟扰动，系统检验全氟烷基磺酸暴露程序与银屑病角质形成细胞炎症的收敛关系。
综合优先级排序中 PFOS 排名最高，PFHxS 次之；两者共享的程序通过炎症性角质形成细胞、表皮应激、细胞骨架与脂质相关模块与银屑病收敛。单细胞与空间分析将该程序定位到活化角质形成细胞与炎症性表皮龛，并与炎症评分呈现强烈空间共定位。虚拟扰动进一步优先排出 S100A9、S100A8、KRT16、IL36G 等候选效应分子——为持久性全氟烷基磺酸暴露与银屑病角质形成细胞炎症龛之间的因果关系，提供了一个可被实验验证的暴露驱动假说。